Une étude de phase 1 pour évaluer MEDI4736 en association avec le tremélimumab

Critère d'intégration

1. Cancer de l'ovaire histologiquement ou cytologiquement confirmé, cancer colorectal, cancer du sein non triple négatif, carcinome à cellules rénales et cancer du col de l'utérus, avec au moins une lésion mesurable par les critères de réponse immunitaire (irRC) non irradiée auparavant. REMARQUE : Conformément à l'amendement 5, les états pathologiques du cancer du poumon non à petites cellules et du cancer de la tête et du cou ont été retirés de l'étude et ont été remplacés par un cancer du sein non triple négatif.
2. N'a pas répondu au traitement standard ou a rechuté après le traitement standard ou a refusé ou n'était pas éligible au traitement standard.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-2.
4. Durée de vie prévue supérieure à 6 mois.

5. Au moment du jour 1 de l'étude, les sujets présentant des métastases cérébrales doivent être asymptomatiques depuis au moins 4 semaines et :

   • au moins 8 semaines sans progression tumorale après toute radiothérapie du cerveau entier ;
   • au moins 4 semaines depuis la craniotomie et la résection ou la radiochirurgie stéréotaxique ;
   • au moins 3 semaines sans nouvelles métastases cérébrales comme en témoigne l'imagerie par résonance magnétique (IRM)/tomodensitométrie (TDM).

6. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • hémoglobine ≥ 9 g/dL
   • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500/mm^3
   • numération plaquettaire ≥ 100 000/mm^3
   • bilirubine totale dans les limites de la normale sauf si associée à des métastases hépatobiliaires ou au syndrome de Gilbert, alors bilirubine totale ≤ 2 × la limite supérieure de la normale (LSN)
   • alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN sauf si associées à des métastases hépatiques, puis ALT et AST ≤ 5 × LSN
   • créatinine ≤ 2,0 mg/dL
7. Ont été informés d'autres options de traitement.
8. Âge ≥ 18 ans.
9. Capable et désireux de donner un consentement éclairé écrit valide.
10. Capable et disposé à donner un consentement écrit valide pour les échantillons de tumeurs d'archives.
11. Capable et disposé à donner un consentement écrit valide pour les échantillons de biopsie (sujets avec des tumeurs biopsiables, et si cliniquement approprié, en phase d'expansion uniquement).

Critère d'exclusion

1. Exposition antérieure au tremelimumab ou au durvalumab ou à un autre antigène-4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), anti-mort cellulaire programmée-1 (PD-1), ligand anti-mort cellulaire programmée-1 (PD-L1 ) anticorps.
2. Antécédents de réactions allergiques graves à des allergènes inconnus ou à l'un des composants des médicaments à l'étude.
3. Maladie auto-immune active ou antérieure, à l'exception de la thyroïdite auto-immune ou du vitiligo.
4. Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade ≥ 3 antérieur ou tout EIir antérieur réfractaire aux corticostéroïdes.
5. Hépatite virale active ou chronique connue ou antécédents de tout type d'hépatite au cours des 6 derniers mois.
6. Antécédents de syndrome de sarcoïdose.
7. Actif ou antécédents de maladie intestinale inflammatoire (colite, maladie de Crohn), diverticulite, maladie du côlon irritable, maladie cœliaque ou autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée. Actif ou antécédent de lupus érythémateux disséminé ou de granulomatose de Wegener.
8. Maladie métastatique du système nerveux central pour laquelle d'autres options thérapeutiques, y compris la radiothérapie, auraient pu être disponibles.
9. Immunodéficience connue ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH) actif.
10. Autres maladies graves actives (par exemple, infections graves nécessitant des antibiotiques).
11. Si un sujet a déjà reçu un traitement expérimental, la dernière dose de traitement expérimental a été administrée dans les 4 semaines suivant le jour 1 de l'étude ou les EI attribuables au traitement expérimental n'ont pas été résolus au grade 1 ou mieux.
12. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 30 jours précédant le jour 1 ou encore en convalescence après une intervention chirurgicale antérieure.
13. Déficience mentale pouvant avoir compromis la capacité de donner un consentement éclairé et de se conformer aux exigences de l'étude.
14. Manque de disponibilité pour les évaluations de suivi immunologique et clinique.
15. Femmes qui allaitaient ou enceintes, comme en témoigne un test de grossesse sérique positif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]).

16. Les sujets féminins en âge de procréer qui étaient sexuellement actifs avec un partenaire masculin non stérilisé doivent avoir utilisé au moins une méthode de contraception hautement efficace à partir du moment du dépistage et doivent avoir accepté de continuer à utiliser ces précautions pendant 90 jours après la dernière dose de durvalumab ou pendant 6 mois après la dernière dose de durvalumab + tremelimumab (selon la durée la plus longue). Les partenaires masculins non stérilisés d'un sujet féminin doivent avoir utilisé des préservatifs masculins plus un spermicide pendant toute cette période. L'arrêt du contrôle des naissances après ce point aurait dû être discuté avec un médecin responsable. Ne pas s'engager dans une activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de sevrage médicamenteux était une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait n'étaient pas des méthodes acceptables de contraception.

    Les sujets féminins doivent également s'être abstenus d'allaiter tout au long de la période décrite ci-dessus.

    Les femmes en âge de procréer ont été définies comme celles qui n'étaient pas chirurgicalement stériles (c'est-à-dire, ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) ou post-ménopausées.

    Les femmes étaient considérées comme post-ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquaient :

    • Les femmes de moins de 50 ans étaient considérées comme ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles présentaient des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou si elles avaient subi stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    • Les femmes de ≥ 50 ans étaient considérées comme post-ménopausées si elles avaient été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, avaient eu une ménopause radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an, avaient eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles il y a plus d'un an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

    Les sujets masculins non stérilisés qui étaient sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir utilisé des préservatifs masculins plus un spermicide depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab ou jusqu'à 6 mois après la réception de la dernière dose de durvalumab + tremelimumab (selon la était plus long). Les partenaires féminines (en âge de procréer) d'un sujet masculin doivent avoir utilisé une méthode de contraception très efficace pendant toute cette période. L'arrêt du contrôle des naissances après ce point aurait dû être discuté avec un médecin responsable. Ne pas s'engager dans une activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de sevrage médicamenteux était une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait n'étaient pas des méthodes de contraception acceptables.

    Les sujets masculins doivent s'être abstenus de don de sperme pendant toute la période décrite ci-dessus.

    Une méthode de contraception hautement efficace a été définie comme une méthode qui entraînait un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle était utilisée de manière cohérente et correcte. Notez que certaines méthodes de contraception n'ont pas été considérées comme très efficaces (par exemple, préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide ; cape féminine, diaphragme ou éponge avec ou sans spermicide ; dispositif intra-utérin ne contenant pas de cuivre ; pilules contraceptives hormonales orales progestatives seules où l'inhibition de l'ovulation n'est pas le principal mode d'action [à l'exception de Cerazette/désogestrel qui a été considéré comme très efficace] ; et les pilules contraceptives orales combinées triphasiques).

17. Toute condition qui, selon le jugement clinique du médecin traitant, était susceptible d'empêcher le sujet de se conformer à tout aspect du protocole ou qui aurait pu exposer le sujet à un risque inacceptable.
18. Les sujets ne doivent pas avoir donné de sang pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après le dernier traitement par durvalumab ou 6 mois après le dernier traitement par tremelimumab, selon la durée la plus longue.