Uno studio di fase 1 per valutare MEDI4736 in combinazione con tremelimumab

Criterio di inclusione

1. Carcinoma ovarico confermato istologicamente o citologicamente, cancro del colon-retto, carcinoma mammario non triplo negativo, carcinoma a cellule renali e cancro cervicale, con almeno una lesione misurabile secondo i criteri di risposta immuno-correlata (irRC) non precedentemente irradiata. NOTA: in base all'emendamento 5, gli stati patologici del carcinoma polmonare non a piccole cellule e del carcinoma della testa e del collo sono stati rimossi dallo studio e sono stati sostituiti dal carcinoma mammario non triplo negativo.
2. Non ha risposto o ha avuto una ricaduta dopo il trattamento standard o ha rifiutato o non era idoneo per il trattamento standard.
3. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
4. Durata prevista superiore a 6 mesi.

5. Al momento del Giorno 1 dello studio, i soggetti con metastasi cerebrali dovevano essere asintomatici da almeno 4 settimane e:

   • almeno 8 settimane senza progressione del tumore dopo qualsiasi radioterapia dell'intero cervello;
   • almeno 4 settimane dalla craniotomia e resezione o radiochirurgia stereotassica;
   • almeno 3 settimane senza nuove metastasi cerebrali come evidenziato dalla risonanza magnetica per immagini (MRI)/tomografia computerizzata (TC).

6. Adeguata funzione degli organi e del midollo, come definito di seguito:

   • emoglobina ≥ 9 g/dL
   • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm^3
   • conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3
   • bilirubina totale entro i limiti normali a meno che non sia associata a metastasi epatobiliari o sindrome di Gilbert, quindi bilirubina totale ≤ 2 × il limite superiore della norma (ULN)
   • alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN a meno che non siano associate a metastasi epatiche, quindi ALT e AST ≤ 5 × ULN
   • creatinina ≤ 2,0 mg/dL
7. Sono stati informati di altre opzioni di trattamento.
8. Età ≥ 18 anni.
9. In grado e disposto a fornire un valido consenso informato scritto.
10. In grado e disposto a fornire un valido consenso scritto per i campioni di tumore archiviati.
11. In grado e disposto a fornire un valido consenso scritto per i campioni bioptici (soggetti con tumori biopsiabili e, se clinicamente appropriato, solo nella fase di espansione).

Criteri di esclusione

1. Precedente esposizione a tremelimumab o durvalumab o ad altri antigeni-4 associati ai linfociti T anti-citotossici (CTLA-4), anti-morte cellulare programmata-1 (PD-1), ligando anti-morte cellulare programmata-1 (PD-L1 ) anticorpi.
2. Storia di gravi reazioni allergiche a qualsiasi allergene sconosciuto o qualsiasi componente dei farmaci in studio.
3. Malattia autoimmune attiva o pregressa ad eccezione di tiroidite autoimmune o vitiligine.
4. Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥ 3 o qualsiasi precedente irAE refrattario ai corticosteroidi.
5. Epatite virale attiva o cronica nota o storia di qualsiasi tipo di epatite negli ultimi 6 mesi.
6. Storia della sindrome di sarcoidosi.
7. Attivo o storia di malattia infiammatoria intestinale (colite, morbo di Crohn), diverticolite, malattia dell'intestino irritabile, malattia celiaca o altre condizioni gastrointestinali gravi, croniche associate a diarrea. Attivo o storia di lupus eritematoso sistemico o granulomatosi di Wegener.
8. Malattia metastatica del sistema nervoso centrale per la quale potevano essere disponibili altre opzioni terapeutiche, inclusa la radioterapia.
9. Immunodeficienza nota o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo.
10. Altre malattie gravi attive (ad esempio, infezioni gravi che richiedono antibiotici).
11. Se un soggetto ha ricevuto in precedenza un trattamento sperimentale, l'ultima dose del trattamento sperimentale è stata somministrata entro 4 settimane dal giorno 1 dello studio o gli eventi avversi attribuibili al trattamento sperimentale non si sono risolti al grado 1 o superiore.
12. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 30 giorni prima del giorno 1 o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico.
13. Compromissione mentale che potrebbe aver compromesso la capacità di fornire il consenso informato e soddisfare i requisiti dello studio.
14. Mancanza di disponibilità per valutazioni immunologiche e cliniche di follow-up.
15. Donne in allattamento o in stato di gravidanza come evidenziato da test di gravidanza siero positivo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]).

16. Le donne in età fertile che erano sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono aver utilizzato almeno un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono aver accettato di continuare a utilizzare tali precauzioni per 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab o per 6 mesi dopo la dose finale di durvalumab + tremelimumab (a seconda di quale sia stato il più lungo). I partner maschi non sterilizzati di un soggetto di sesso femminile devono aver utilizzato preservativi maschili più spermicida durante questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto avrebbe dovuto essere discussa con un medico responsabile. Non impegnarsi in attività sessuali per la durata totale della sperimentazione e del periodo di interruzione della droga era una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non erano metodi accettabili di controllo delle nascite.

    Anche i soggetti di sesso femminile avrebbero dovuto astenersi dall'allattare per tutto il periodo sopra descritto.

    Le femmine in età fertile sono state definite come quelle che non erano chirurgicamente sterili (cioè legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in post-menopausa.

    Le femmine erano considerate in post-menopausa se erano state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Sono stati applicati i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne <50 anni di età erano considerate in post-menopausa se erano state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se avevano livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausa per l'istituto o erano state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    • Le donne di età ≥ 50 anni erano considerate in post-menopausa se erano state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, avevano avuto una menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni >1 anno prima, avevano una menopausa indotta da chemioterapia con le ultime mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

    I soggetti di sesso maschile non sterilizzati che erano sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono aver utilizzato preservativi maschili più spermicida dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab o fino a 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di durvalumab + tremelimumab (a seconda di quale era più lungo). Le partner di sesso femminile (in età fertile) di un soggetto di sesso maschile devono aver utilizzato un metodo contraccettivo altamente efficace per tutto questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto avrebbe dovuto essere discussa con un medico responsabile. Non impegnarsi in attività sessuali per la durata totale della sperimentazione e del periodo di interruzione della droga era una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non erano metodi contraccettivi accettabili.

    I soggetti di sesso maschile avrebbero dovuto astenersi dalla donazione di sperma per tutto il periodo sopra descritto.

    Un metodo contraccettivo altamente efficace è stato definito come quello che ha portato a un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto. Si noti che alcuni metodi contraccettivi non sono stati considerati altamente efficaci (ad es. preservativo maschile o femminile con o senza spermicida; cappuccio, diaframma o spugna femminile con o senza spermicida; dispositivo intrauterino non contenente rame; pillole contraccettive ormonali orali a base di solo progestinico in cui l'inibizione dell'ovulazione non è la principale modalità d'azione [escludendo Cerazette/desogestrel che è stato considerato altamente efficace] e pillole contraccettive orali combinate trifasiche).

17. Qualsiasi condizione che, a giudizio clinico del medico curante, avrebbe potuto impedire al soggetto di rispettare qualsiasi aspetto del protocollo o che avrebbe potuto esporre il soggetto a un rischio inaccettabile.
18. I soggetti non devono aver donato sangue durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultimo trattamento con durvalumab o 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con tremelimumab, a seconda di quale sia stato il periodo più lungo.