Et fase 1-studie til evaluering af MEDI4736 i kombination med tremelimumab

Inklusionskriterier

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet ovariecancer, kolorektal cancer, ikke-tredobbelt negativ brystkræft, nyrecellekarcinom og livmoderhalskræft, med mindst én læsion, der kan måles med de immunrelaterede responskriterier (irRC), som ikke tidligere er bestrålet. BEMÆRK: I henhold til ændringsforslag 5 blev sygdomstilstandene for ikke-småcellet lungekræft og hoved- og halskræft fjernet fra undersøgelsen og blev erstattet af ikke-tredobbelt negativ brystkræft.
2. Svarede ikke på eller fik tilbagefald efter standardbehandling eller afviste eller var ikke kvalificeret til standardbehandling.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0-2.
4. Forventet levetid større end 6 måneder.

5. På tidspunktet for dag 1 af undersøgelsen skal forsøgspersoner med hjernemetastaser have været asymptomatiske i mindst 4 uger og:

   • mindst 8 uger uden tumorprogression efter strålebehandling af hele hjernen;
   • mindst 4 uger siden kraniotomi og resektion eller stereotaktisk radiokirurgi;
   • mindst 3 uger uden nye hjernemetastaser som påvist ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)/computertomografi (CT).

6. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, som defineret nedenfor:

   • hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   • absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm^3
   • blodpladetal ≥ 100.000/mm^3
   • total bilirubin inden for normalområdet, medmindre det er forbundet med hepatobiliære metastaser eller Gilbert syndrom, derefter total bilirubin ≤ 2 × den øvre grænse for normal (ULN)
   • alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, medmindre det er forbundet med levermetastaser, derefter ALT og ASAT ≤ 5 × ULN
   • kreatinin ≤ 2,0 mg/dL
7. Er blevet informeret om andre behandlingsmuligheder.
8. Alder ≥ 18 år.
9. Kan og er villig til at give gyldigt skriftligt informeret samtykke.
10. Kan og er villig til at give gyldigt skriftligt samtykke til arkiverede tumorprøver.
11. Kan og er villig til at give gyldigt skriftligt samtykke til biopsiprøver (personer med biopsierbare tumorer, og hvis det er klinisk relevant, kun i ekspansionsfasen).

Eksklusionskriterier

1. Tidligere eksponering for tremelimumab eller durvalumab eller anden anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4), anti-programmeret celledød-1 (PD-1), anti-programmeret celledød ligand-1 (PD-L1) ) antistoffer.
2. Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner på ukendte allergener eller komponenter i undersøgelseslægemidlerne.
3. Aktiv eller tidligere autoimmun sygdom undtagen autoimmun thyroiditis eller vitiligo.
4. Enhver tidligere grad ≥ 3 immunrelateret bivirkning (irAE) eller enhver tidligere kortikosteroid-refraktær irAE.
5. Kendt aktiv eller kronisk viral hepatitis eller historie med enhver type hepatitis inden for de sidste 6 måneder.
6. Historie om sarkoidose syndrom.
7. Aktiv eller historie med inflammatorisk tarmsygdom (colitis, Crohns), divertikulitis, irritabel tarmsygdom, cøliaki eller andre alvorlige, kroniske, gastrointestinale tilstande forbundet med diarré. Aktiv eller historie med systemisk lupus erythematosus eller Wegeners granulomatose.
8. Metastatisk sygdom i centralnervesystemet, for hvilken andre terapeutiske muligheder, herunder strålebehandling, kan have været tilgængelige.
9. Kendt immundefekt eller aktiv human immundefektvirus (HIV).
10. Andre aktive alvorlige sygdomme (f.eks. alvorlige infektioner, der kræver antibiotika).
11. Hvis en forsøgsperson tidligere har modtaget forsøgsbehandling, blev den sidste dosis af forsøgsbehandling administreret inden for 4 uger efter dag 1 af undersøgelsen, eller bivirkning(er), der kan tilskrives forsøgsbehandling, var ikke forsvundet til grad 1 eller bedre.
12. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 30 dage før dag 1 eller stadig ved at komme sig efter tidligere operation.
13. Psykisk svækkelse, der kan have kompromitteret evnen til at give informeret samtykke og overholde undersøgelsens krav.
14. Manglende tilgængelighed til immunologiske og kliniske opfølgningsvurderinger.
15. Kvinder, der ammede eller var gravide, som vist ved positiv serumgraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]).

16. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som var seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal have brugt mindst én yderst effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet og skal have accepteret at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 90 dage efter den sidste dosis durvalumab eller i 6 måneder efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab (alt efter hvad der var længst). Ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvindelig forsøgsperson skal have brugt mandlige kondomer plus spermicid i hele denne periode. Ophør med prævention efter dette punkt burde have været drøftet med en ansvarlig læge. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden var en acceptabel praksis; dog var periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder.

    Kvindelige forsøgspersoner skulle også have afstået fra at amme i hele den ovenfor beskrevne periode.

    Kvinder i den fødedygtige alder blev defineret som dem, der ikke var kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fuldstændig hysterektomi) eller postmenopausale.

    Kvinder blev betragtet som postmenopausale, hvis de havde været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav var gældende:

    • Kvinder under 50 år blev betragtet som postmenopausale, hvis de havde været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger, og hvis de havde luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausale intervaller for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi eller hysterektomi).
    • Kvinder ≥ 50 år blev betragtet som postmenopausale, hvis de havde været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menopause >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

    Ikke-steriliserede mandlige forsøgspersoner, der var seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal have brugt mandlige kondomer plus sæddræbende middel fra screening gennem 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab eller gennem 6 måneder efter modtagelse af den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab (alt efter hvad var længere). Kvindelige partnere (af den fødedygtige alder) til en mandlig forsøgsperson skal have brugt en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode. Ophør med prævention efter dette punkt burde have været drøftet med en ansvarlig læge. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden var en acceptabel praksis; dog var periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder.

    Mandlige forsøgspersoner bør have afstået fra sæddonation i hele den ovenfor beskrevne periode.

    En yderst effektiv præventionsmetode blev defineret som en, der resulterede i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den blev brugt konsekvent og korrekt. Bemærk, at nogle præventionsmetoder ikke blev anset for at være meget effektive (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom med eller uden sæddræbende middel; kvindelig hætte, mellemgulv eller svamp med eller uden sæddræbende middel; ikke-kobberholdigt intrauterin apparat; orale hormonelle præventionspiller, der kun indeholder gestagen, hvor hæmning ægløsning er ikke den primære virkningsmåde [undtagen Cerazette/desogestrel, som blev anset for at være meget effektiv]; og trefasede kombinerede orale p-piller).

17. Enhver tilstand, der efter den behandlende læges kliniske vurdering sandsynligvis ville forhindre forsøgspersonen i at overholde et hvilket som helst aspekt af protokollen, eller som kan have sat forsøgspersonen i en uacceptabel risiko.
18. Forsøgspersoner må ikke have doneret blod under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter den sidste durvalumab-behandling eller 6 måneder efter den sidste tremelimumab-behandling, alt efter hvad der var længst.