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比较两种免疫抑制药物（甲氨蝶呤、环磷酰胺）在大颗粒淋巴细胞白血病中疗效的两个平行组的前瞻性、多中心、II 期随机对照试验 (LGL)

2024年2月13日 更新者：Rennes University Hospital

比较两种免疫抑制药物（甲氨蝶呤、环磷酰胺）在大颗粒淋巴细胞白血病中疗效的前瞻性、顺序多重分配、多中心、II 期随机对照试验，在两个平行组中进行

LGL 白血病代表一种罕见的慢性 T 或 NK 淋巴增生性疾病亚型。 它是一种惰性疾病，主要的血液学或自身免疫并发症导致超过 60% 的患者接受治疗。

研究人员在雷恩大学医院建立了一个数据库，该数据库包含来自支持该疾病的主要法国服务部门的 300 多名 LGL 白血病患者，并于 2010 年发布了世界上最大的患者系列（n = 229）。 然而，有限的异质性和收集的回顾性数据，正如之前发布的所有数据，使得很难提出达成共识的治疗方案。 如果一线和二线治疗基于使用甲氨蝶呤、环磷酰胺或环孢菌素 A 进行免疫抑制，则没有任何分子被证明优于其他分子。 甲氨蝶呤和环磷酰胺主要用于一线。 调查人员在文献中只有大约 100 名接受这些药物中的任何一种治疗的患者的数据。 将我们的系列结果与文献中的结果相结合，研究人员估计甲氨蝶呤的总缓解率 (RG) 和完全缓解率 (CR) 分别为 55% 和 30%，环磷酰胺的分别为 60% 和 50%。

因此，本研究有四个目标：

  1. 比较甲氨蝶呤和环磷酰胺作为一线疗法治疗患有严重中性粒细胞减少症或与感染相关的中性粒细胞减少症和/或需要输血的贫血和/或自身免疫相关疾病的患者的一线疗法时的各自疗效
  2. 评估二线治疗有效的甲氨蝶呤或环磷酰胺难治性患者的百分比
  3. 在对一线治疗无反应的情况下，探索环孢素 A 的疗效，与一线治疗中未给予的治疗进行比较
  4. 根据 LGL 白血病的表型亚型评估反应率。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

大颗粒淋巴细胞 (LGL) 白血病是一种涉及骨髓、脾脏和肝脏组织侵袭的克隆性疾病。 临床表现主要是与中性粒细胞减少症、贫血、脾肿大和自身免疫性疾病（尤其是类风湿性关节炎）相关的反复感染。 LGL 白血病的 T 细胞和 NK 细胞亚型都是惰性疾病，被认为是一种慢性疾病，超过 60% 的患者需要接受治疗。

LGL 白血病表现出慢性临床过程。 两种亚型的治疗建议相似。 治疗适应症包括 1) 严重的中性粒细胞减少症 (ANC

LGL 白血病患者没有标准治疗方法。 已发表的众多病例报告并未就特定治疗提供共识。 迄今为止，文献中发表的所有六个最大系列（收集超过 40 名患者的数据）都是回顾性的。

免疫抑制疗法仍然是治疗的基础，包括单一的三种药物，即甲氨蝶呤、口服环磷酰胺和环孢菌素 A。然而，尚未进行涉及大量患者的前瞻性试验，也没有分子被证明优于其他分子。

研究人员在雷恩大学医院建立了一个数据库，该数据库包含来自支持该疾病的主要法国服务部门的 300 多名 LGL 白血病患者，并于 2010 年发布了世界上最大的患者系列 (n = 229)。 然而，有限的异质性和收集的回顾性数据，正如之前发布的所有数据，使得很难提出达成共识的治疗方案。 将我们的系列结果与文献结果相结合，研究人员估计甲氨蝶呤的总反应率和完全反应率分别为 55% 和 30%，环磷酰胺为 60% 和 50%，环孢素 A 为 55% 和不到 20% ， 分别。

因此，本研究有四个目标：

  1. 比较甲氨蝶呤和环磷酰胺作为一线疗法治疗患有严重中性粒细胞减少症或与感染相关的中性粒细胞减少症和/或需要输血的贫血和/或自身免疫相关疾病的患者的一线疗法时的各自疗效
  2. 评估二线治疗有效的甲氨蝶呤或环磷酰胺难治性患者的百分比
  3. 在对一线治疗无反应的情况下，探索环孢素 A 的疗效，与一线治疗中未给予的治疗进行比较
  4. 根据 LGL 白血病的表型亚型评估反应率。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

166

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 法国
      • Amiens、法国、80054
        • CHU Sud
      • Angers、法国、49033
        • CHU Angers
      • Antibes、法国
        • Intern medecine Service - CH Antibes-Juan-les-Pins
      • Avignon、法国、84902
        • Hematology Service - CH Avignon
      • Bayonne、法国
        • Hematology Service - CH de la cote basque
      • Beauvais、法国、60021
        • hematology service - CH Beauvais
      • Besançon、法国、25030
        • Hematology Service - CH Jean Minjoz
      • Beziers、法国、34500
        • Hematology Service - CH Beziers
      • Bobigny、法国、93009
        • Hematology Unit - HOpital Avicienne
      • Boulogne sur Mer、法国、62321
        • Hematology Service - CH Docteur Duchenne
      • Brest、法国、29609
        • Hematology Service - CH de Brest
      • Caen、法国、14076
        • Hematology Service - CH François Baclesse
      • Chartres、法国、28018
        • hematology Service - CH Louis Pasteur
      • Cholet、法国、49300
        • Centre Hospitalier de Cholet
      • Clamart、法国、92141
        • Hopital Inter-Armées Percy
      • Clermont-Ferrand、法国、63003
        • hematology Service - CHU Estaing
      • Colmar、法国、68024
        • Hematology Service - Civils hospital
      • Corbeil Essonnes、法国、91110
        • Hematology Service CHSF
      • Creteil、法国、94000
        • CHU Henri Mondor Lymphoid Hemopathy Unit
      • Grenoble、法国、38043
        • Hematology Unit CH Michalon
      • La Roche sur Yon、法国、85925
        • Hematology Unit CHD Vendée
      • Le Mans、法国、72000
        • Hematology Unit CH LE MANS
      • Libourne、法国、33500
        • CH Robert Boulin
      • Lille、法国、59037
        • Hematology Unit CHRU Lille
      • Limoges、法国、87042
        • Hematology Unit CHU Dupuytren
      • Lorient、法国、56322
        • CH de Bretagne Sud
      • Marseille、法国、13005
        • Hematology Unit CHU La Conception
      • Marseille、法国、13009
        • Hematology Unit - Institut Paoli-Calmettes
      • Meaux、法国、77100
        • Hematology Unit CH Meaux
      • Metz、法国、57000
        • Hematology Unit CH Notre Dame Bon Secours
      • Montpellier、法国、34295
        • Hematogy Unit CHU ST ELOI
      • Mulhouse、法国、68070
        • Hematology Unit CH E.MULLER
      • Nantes、法国
        • Internal Medicine - CHU Hotel Dieu
      • Nice、法国
        • Oncology Unit CH Antoine Lacassagne
      • Nimes、法国、30029
        • hematology Unit CHU Caremeau
      • Orleans、法国、45067
        • Hematology Unit - CHR Orleans
      • Paris、法国、75013
        • Hematology Service - Hopital La Pitié Salpetrière
      • Paris、法国、75181
        • Hematology Unit - Hopital Hotel Dieu
      • Paris、法国、75571
        • Hematology Unit - Hopital Saint Antoine
      • Paris、法国、75743
        • AP-HP Hôpital Necker - Enfants Malades
      • Paris、法国
        • Hematology Unit - Hopital Saint Louis
      • Perpignan、法国、66000
        • Hematology Unit Hopital Saint Jean
      • Pessac、法国、33604
        • Hematology Service- CH Haut Leveque
      • Pierre Benite、法国、69310
        • Hematology Unit CH LYON SUD
      • Poitiers、法国、86000
        • Hematology Unit CHU La Miletrie
      • Pontoise、法国、95000
        • Hematology Unit CH René DUBOS
      • Pringy、法国、74374
        • CH Annecy - Hematology Service
      • Reims、法国、51092
        • Hematology Unit- Hopital Robert Debré
      • Rennes、法国、35000
        • Hematology Service - CHU of Rennes
      • Rouen、法国、76038
        • Hematology Unit - CH Becquerel
      • Saint Priest en Jarez、法国、60008
        • Oncology Unit - Institut de cancérologie de la Loire
      • Saint Quentin、法国、21000
        • CH Saint Quentin Oncohematology
      • Saint-Brieuc、法国、22027
        • CH Yves Lefoll
      • Toulouse、法国、31000
        • Hematology Unit CHU Toulouse
      • Tours、法国、37044
        • Hematology Unit CHU Bretonneau
      • Vandoeuvre les Nancy、法国、54511
        • Hematology Unit Hopitaux de Brabois
      • Vannes、法国、56017
        • Intern Medecine Unit CHBA
      • Versailles、法国、78157
        • Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • LGL白血病的共同标准：诊断依据为慢性LGL外周血扩张（>0.5x109/L），通常持续6个月以上

  • T-LGL 白血病或 NK-LGL 淋巴细胞增多症或慢性 NK-LGL 白血病的具体标准：

    • T-LGL白血病的具体标准：
  • 与活化的 T 细胞（通常是 alpha-beta+/CD3+/CD8+/CD57+ 和/或 CD16+）表型或 gamma-delta+ T 细胞兼容的 LGL 表面标记的表达；

  • 使用 PCR 进行 TCRγ 基因克隆重排或使用 FCM 进行特异性克隆 Vβ 表达。

    • NK-LGL 淋巴细胞增多症或慢性 NK LGL 白血病的具体标准：
  • 表达与 NK 细胞（通常为 CD3-/CD8+/CD16+ 和/或 CD16+/CD56+）表型相容的 LGL 表面标记；
  • CD56+ 或 CD16+ NK 细胞大于 0.75x109/L；
  • 慢性 NK-LGL 淋巴细胞增多症一词用于慢性疾病患者（注意：脾脏、肝脏和骨髓有大量组织 LGL 浸润并表现出侵袭性临床行为的患者被认为患有侵袭性 NK-LGL 白血病，不应包括）。
  • 18岁以上
  • ECOG 性能状态 0-2
  • 至少1年的预期寿命
  • 缺乏既往治疗（G-CSF 或输血除外）

  • 至少一种治疗指征：

    • 孤立性重度中性粒细胞减少症（ANC
    • 贫血（无论潜在机制如何：纯红细胞再生障碍或骨髓浸润）需要在纳入前两个月输血超过 2 个单位，或症状性贫血（血红蛋白
    • 相关并发症，如全身性疾病或自身免疫性疾病（即 复发性葡萄膜炎、皮肤血管炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、对类固醇和/或免疫调节剂（秋水仙碱、地磺隆、氢氯喹）耐药的类风湿性关节炎，并证明采用甲氨蝶呤或环磷酰胺治疗是合理的
  • 书面知情同意书

排除标准：

  • 无法理解或遵守学习程序
  • 过去 5 年内既往或并发恶性肿瘤，非活动性非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌除外
  • 其他严重的内科疾病，例如肝病、肾病、心脏病、肺病、神经病或代谢病，这些疾病会使患者无法耐受甲氨蝶呤、环磷酰胺或环孢素 A
  • 反应性 LGL 淋巴细胞增多症（即病毒感染后）
  • ALAT/ASAT 或碱性磷酸酶 > 正常值的 3 倍
  • 肌酐清除率
  • HIV、丙型肝炎或乙型肝炎感染的血清学证据
  • 避孕无效
  • 妊娠试验阳性
  • 护理妇女

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：甲氨蝶呤

在第 1 步中，55 名患者每周一次口服甲氨蝶呤 10 毫克/平方米（早上分次服用 5 毫克/平方米，晚上服用 5 毫克/平方米），即每次服用 2 片 2.5 毫克

在第 2 步中，第 4 个月（CR 或 PR）的反应者将在另外 8 个月内接受相同剂量的甲氨蝶呤治疗。

第 4 个月的无反应者将被随机分配并接受以下治疗：

  • 环磷酰胺每天口服一次 100 毫克，也就是说，在第 5 个月和第 8 个月之间每次服用 2 片 50 毫克，在第 8 个月时，缓解者在第 8 个月后减少到每天一次口服 50 毫克；
  • 环孢素 A 每天 3 mg/kg（早上分次服用 1.5 mg/kg，晚上分次服用 1.5 mg/kg）口服给药。
药品：甲氨蝶呤
甲氨蝶呤 10 毫克/平方米，每周口服一次（早上分次服用 5 毫克/平方米，晚上服用 5 毫克/平方米），即每次服用 2 片 2.5 毫克，持续 4 个月。
有源比较器：环磷酰胺

在步骤 1 中，55 名患者每天一次口服环磷酰胺 100 毫克，即每次服用 2 片 50 毫克。

在第 2 步中，第 4 个月（CR 或 PR）的反应者将在另外 8 个月内接受环磷酰胺治疗（每天口服一次 50 毫克）；

第 4 个月的无反应者将被随机分配并接受以下治疗：

  • 每周口服一次 10 mg/m2 的甲氨蝶呤（早上分次服用 5 mg/m2，晚上服用 5 mg/m2），即每次服用 2 片 2.5 mg；
  • 环孢素 A 每天 3 mg/kg（早上分次服用 1.5 mg/kg，晚上分次服用 1.5 mg/kg）口服给药。
药品：环磷酰胺
环磷酰胺 100 毫克，每天口服一次，即每次服用 2 片 50 毫克，持续 4 个月。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
完全缓解 (CR)
大体时间：第 4 个月
主要终点将是治疗 4 个月后评估的血液学 CR 率（二元终点）。 完全缓解 (CR) 定义为临床检查正常化（脾肿大消失）和血细胞计数完全正常化（即血红蛋白 >12g/dL、血小板 >150x109/L、ANC >1.5x109/L）、淋巴细胞增多
第 4 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
总缓解率 (ORR)
大体时间：在第 4 个月，第 8 个月和第 12 个月无反应者在第 4 个月
血液学总反应率 (ORR) 定义为完全反应和部分反应的总和占患者总数。
在第 4 个月，第 8 个月和第 12 个月无反应者在第 4 个月
完全缓解 (CR)
大体时间：在第 8 个月和第 12 个月
完全缓解 (CR) 定义为临床检查正常化（脾肿大消失）和血细胞计数完全正常化（即血红蛋白 >12g/dL、血小板 >150x109/L、ANC >1.5x109/L）、淋巴细胞增多
在第 8 个月和第 12 个月
血液学部分反应 (PR)
大体时间：在第 4 个月、第 8 个月和第 12 个月
血液学部分反应 (PR) 定义为不符合完全缓解标准的血细胞计数改善（例如，ANC 增加超过 50% 并达到超过 0.5 但低于 1.5x109/L，且感染未复发，或血红蛋白水平从基线增加超过 2 g/dL 且输血要求停止而血红蛋白水平未正常化定义为血红蛋白 >12g/dL）。
在第 4 个月、第 8 个月和第 12 个月
进行性疾病
大体时间：在第 4 个月、第 8 个月和第 12 个月
进行性疾病定义为血细胞减少症或器官肿大或感染发生率的恶化。
在第 4 个月、第 8 个月和第 12 个月
复发时间
大体时间：从第 4 个月到终点（在一线治疗反应者中）
复发时间（截尾变量）。 复发定义为再次发生中性粒细胞减少或贫血（ANC
从第 4 个月到终点（在一线治疗反应者中）
复发时间
大体时间：从第 8 个月到终点（在二线治疗反应者中）
复发时间（截尾变量）。 复发定义为再次发生中性粒细胞减少或贫血（ANC
从第 8 个月到终点（在二线治疗反应者中）
分子缓解
大体时间：血液学完全反应者在第 4 个月和第 12 个月

分子缓解定义为 TCR 伽马多重重排和表型缓解的克隆模式消失定义为：

  • 对于 T 亚型：过量的 CD3+/CD8+ 细胞消失（或根据纳入时观察到的特定亚型，LGL 克隆消失）；
  • 对于 NK 亚型：过量的 CD3-/CD56+ 细胞消失（或根据纳入时观察到的特定亚型，LGL 克隆消失）
血液学完全反应者在第 4 个月和第 12 个月
不良事件发生率
大体时间：第 2 个月、第 4 个月、第 6 个月、第 8 个月、第 10 个月、第 12 个月
不良事件发生率
第 2 个月、第 4 个月、第 6 个月、第 8 个月、第 10 个月、第 12 个月
遵守
大体时间：第 2 个月、第 4 个月、第 6 个月、第 8 个月、第 10 个月、第 12 个月
遵守
第 2 个月、第 4 个月、第 6 个月、第 8 个月、第 10 个月、第 12 个月
治疗反应与表型亚型之间的关系
大体时间：第一天
确定对治疗的反应与以辅助研究小节中定义的单克隆抗体组为特征的表型亚型之间的关系。
第一天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Rennes University Hospital

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年11月26日

初级完成 (实际的)

2024年2月5日

研究完成 (估计的)

2027年5月26日

研究注册日期

首次提交

2013年10月22日

首先提交符合 QC 标准的

2013年11月4日

首次发布 (估计的)

2013年11月5日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2024年2月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年2月13日

最后验证

2024年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • LGL

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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赞助者和合作者

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