Prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie fazy II w dwóch równoległych grupach porównujące skuteczność dwóch leków immunosupresyjnych (metotreksat, cyklofosfamid) w białaczce z limfocytów wielkoziarnistych (LGL)
Prospektywne, sekwencyjne wielokrotne przypisanie, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie fazy II w dwóch równoległych grupach porównujące skuteczność dwóch leków immunosupresyjnych (metotreksat, cyklofosfamid) w białaczce z limfocytów wielkoziarnistych
Białaczka LGL reprezentuje rzadki podtyp przewlekłych zaburzeń limfoproliferacyjnych T lub NK. Jest to choroba o powolnym przebiegu, główne powikłania hematologiczne lub autoimmunologiczne prowadzą do leczenia u ponad 60% pacjentów.
Badacze utworzyli w Szpitalu Uniwersyteckim w Rennes bazę danych zawierającą ponad 300 pacjentów z białaczką LGL z głównych francuskich ośrodków wspierających tę chorobę i opublikowali w 2010 roku największą serię pacjentów na świecie (n = 229). Jednak ograniczona heterogeniczność i zebrane retrospektywne dane, jak wszystkie wcześniej opublikowane, utrudniają zaproponowanie konsensualnych opcji leczenia. Jeśli leczenie pierwszego i drugiego rzutu opiera się na zastosowaniu immunosupresji za pomocą metotreksatu, cyklofosfamidu lub cyklosporyny A, żadna cząsteczka nie ma udowodnionej wyższości nad innymi. W pierwszej linii stosuje się głównie metotreksat i cyklofosfamid. Badacze dysponują jedynie danymi literaturowymi dotyczącymi około 100 pacjentów leczonych którymkolwiek z tych leków. Łącząc wyniki naszej serii z wynikami w literaturze, badacze szacują odpowiedni ogólny wskaźnik odpowiedzi (RG) i całkowity wskaźnik odpowiedzi (CR) na 55% i 30% dla metotreksatu oraz 60% i 50% dla cyklofosfamidu.
Tak więc w tym badaniu istnieją cztery cele:
- porównanie odpowiednich skuteczności metotreksatu i cyklofosfamidu podawanych jako terapie pierwszego rzutu u pacjentów cierpiących na białaczkę T/NK LGL z ciężką neutropenią lub neutropenią związaną z infekcjami i/lub niedokrwistością wymagającą transfuzji i/lub chorobą autoimmunologiczną
- ocena odsetka pacjentów opornych na metotreksat lub cyklofosfamid, u których skuteczne jest leczenie drugiego rzutu
- zbadanie, w przypadku braku odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu, skuteczności cyklosporyny A, porównanie z leczeniem, którego nie stosowano w leczeniu pierwszego rzutu
- w celu oceny wskaźnika odpowiedzi zgodnie z fenotypowym podtypem białaczki LGL.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Białaczka z dużych ziarnistych limfocytów (LGL) jest chorobą klonalną obejmującą inwazję tkanek do szpiku, śledziony i wątroby. Obraz kliniczny jest zdominowany przez nawracające infekcje związane z neutropenią, niedokrwistością, splenomegalią i chorobami autoimmunologicznymi, zwłaszcza reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zarówno podtyp limfocytów T, jak i limfocytów NK białaczki LGL są chorobą indolentną, uważaną za chorobę przewlekłą i prowadzącą do leczenia u ponad 60% pacjentów.
Białaczka LGL ma przewlekły przebieg kliniczny. Zalecenia dotyczące terapii są podobne dla obu podtypów. Wskazaniami do leczenia są: 1) ciężka neutropenia (ANC
Nie ma standardowego leczenia pacjentów z białaczką LGL. Liczne opublikowane opisy przypadków nie zapewniają konsensusu co do konkretnego leczenia. Wszystkie sześć największych opublikowanych dotychczas w piśmiennictwie serii (gromadzących dane od ponad 40 pacjentów) ma charakter retrospektywny.
Podstawą leczenia pozostaje terapia immunosupresyjna obejmująca pojedyncze trzy leki, tj. metotreksat, doustny cyklofosfamid i cyklosporynę A. Jednak nie przeprowadzono prospektywnych badań z udziałem dużej liczby pacjentów i żadna cząsteczka nie dowiodła wyższości nad innymi.
Badacze utworzyli w Szpitalu Uniwersyteckim w Rennes bazę danych zawierającą ponad 300 pacjentów z białaczką LGL z głównych francuskich ośrodków wspierających tę chorobę i opublikowali w 2010 r. największą serię pacjentów na świecie (n = 229). Jednak ograniczona heterogeniczność i zebrane retrospektywne dane, jak wszystkie wcześniej opublikowane, utrudniają zaproponowanie konsensualnych opcji leczenia. Łącząc wyniki naszej serii z wynikami z literatury, badacze szacują, że ogólny odsetek odpowiedzi i całkowity odsetek odpowiedzi wynoszą 55% i 30% w przypadku metotreksatu, 60% i 50% w przypadku cyklofosfamidu oraz 55% i mniej niż 20% w przypadku cyklosporyny A. odpowiednio.
Tak więc w tym badaniu istnieją cztery cele:
- porównanie odpowiednich skuteczności metotreksatu i cyklofosfamidu podawanych jako terapie pierwszego rzutu u pacjentów cierpiących na białaczkę T/NK LGL z ciężką neutropenią lub neutropenią związaną z infekcjami i/lub niedokrwistością wymagającą transfuzji i/lub chorobą autoimmunologiczną
- ocena odsetka pacjentów opornych na metotreksat lub cyklofosfamid, u których skuteczne jest leczenie drugiego rzutu
- zbadanie, w przypadku braku odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu, skuteczności cyklosporyny A, porównanie z leczeniem, którego nie stosowano w leczeniu pierwszego rzutu
- w celu oceny wskaźnika odpowiedzi zgodnie z fenotypowym podtypem białaczki LGL.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Amiens, Francja, 80054
- CHU Sud
-
Angers, Francja, 49033
- CHU Angers
-
Antibes, Francja
- Intern medecine Service - CH Antibes-Juan-les-Pins
-
Avignon, Francja, 84902
- Hematology Service - CH Avignon
-
Bayonne, Francja
- Hematology Service - CH de la cote basque
-
Beauvais, Francja, 60021
- hematology service - CH Beauvais
-
Besançon, Francja, 25030
- Hematology Service - CH Jean Minjoz
-
Beziers, Francja, 34500
- Hematology Service - CH Beziers
-
Bobigny, Francja, 93009
- Hematology Unit - HOpital Avicienne
-
Boulogne sur Mer, Francja, 62321
- Hematology Service - CH Docteur Duchenne
-
Brest, Francja, 29609
- Hematology Service - CH de Brest
-
Caen, Francja, 14076
- Hematology Service - CH François Baclesse
-
Chartres, Francja, 28018
- hematology Service - CH Louis Pasteur
-
Cholet, Francja, 49300
- Centre Hospitalier de Cholet
-
Clamart, Francja, 92141
- Hopital Inter-Armées Percy
-
Clermont-Ferrand, Francja, 63003
- hematology Service - CHU Estaing
-
Colmar, Francja, 68024
- Hematology Service - Civils hospital
-
Corbeil Essonnes, Francja, 91110
- Hematology Service CHSF
-
Creteil, Francja, 94000
- CHU Henri Mondor Lymphoid Hemopathy Unit
-
Grenoble, Francja, 38043
- Hematology Unit CH Michalon
-
La Roche sur Yon, Francja, 85925
- Hematology Unit CHD Vendée
-
Le Mans, Francja, 72000
- Hematology Unit CH LE MANS
-
Libourne, Francja, 33500
- CH Robert Boulin
-
Lille, Francja, 59037
- Hematology Unit CHRU Lille
-
Limoges, Francja, 87042
- Hematology Unit CHU Dupuytren
-
Lorient, Francja, 56322
- CH de Bretagne Sud
-
Marseille, Francja, 13005
- Hematology Unit CHU La Conception
-
Marseille, Francja, 13009
- Hematology Unit - Institut Paoli-Calmettes
-
Meaux, Francja, 77100
- Hematology Unit CH Meaux
-
Metz, Francja, 57000
- Hematology Unit CH Notre Dame Bon Secours
-
Montpellier, Francja, 34295
- Hematogy Unit CHU ST ELOI
-
Mulhouse, Francja, 68070
- Hematology Unit CH E.MULLER
-
Nantes, Francja
- Internal Medicine - CHU Hotel Dieu
-
Nice, Francja
- Oncology Unit CH Antoine Lacassagne
-
Nimes, Francja, 30029
- hematology Unit CHU Caremeau
-
Orleans, Francja, 45067
- Hematology Unit - CHR Orleans
-
Paris, Francja, 75013
- Hematology Service - Hopital La Pitié Salpetrière
-
Paris, Francja, 75181
- Hematology Unit - Hopital Hotel Dieu
-
Paris, Francja, 75571
- Hematology Unit - Hopital Saint Antoine
-
Paris, Francja, 75743
- AP-HP Hôpital Necker - Enfants Malades
-
Paris, Francja
- Hematology Unit - Hopital Saint Louis
-
Perpignan, Francja, 66000
- Hematology Unit Hopital Saint Jean
-
Pessac, Francja, 33604
- Hematology Service- CH Haut Leveque
-
Pierre Benite, Francja, 69310
- Hematology Unit CH LYON SUD
-
Poitiers, Francja, 86000
- Hematology Unit CHU La Miletrie
-
Pontoise, Francja, 95000
- Hematology Unit CH René DUBOS
-
Pringy, Francja, 74374
- CH Annecy - Hematology Service
-
Reims, Francja, 51092
- Hematology Unit- Hopital Robert Debré
-
Rennes, Francja, 35000
- Hematology Service - CHU of Rennes
-
Rouen, Francja, 76038
- Hematology Unit - CH Becquerel
-
Saint Priest en Jarez, Francja, 60008
- Oncology Unit - Institut de cancérologie de la Loire
-
Saint Quentin, Francja, 21000
- CH Saint Quentin Oncohematology
-
Saint-Brieuc, Francja, 22027
- CH Yves Lefoll
-
Toulouse, Francja, 31000
- Hematology Unit CHU Toulouse
-
Tours, Francja, 37044
- Hematology Unit CHU Bretonneau
-
Vandoeuvre les Nancy, Francja, 54511
- Hematology Unit Hopitaux de Brabois
-
Vannes, Francja, 56017
- Intern Medecine Unit CHBA
-
Versailles, Francja, 78157
- Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Wspólne kryteria białaczki LGL: rozpoznanie opiera się na przewlekłym rozszerzeniu krwi obwodowej LGL (>0,5x109/L), zwykle trwającym dłużej niż 6 miesięcy
Kryteria specyficzne dla białaczki T-LGL lub limfocytozy NK-LGL lub przewlekłej białaczki NK-LGL:
- Kryteria specyficzne dla białaczki T-LGL:
- Ekspresja markerów powierzchniowych LGL kompatybilnych z aktywowanym fenotypem komórek T (powszechnie alfa-beta+/CD3+/CD8+/CD57+ i/lub CD16+) lub komórkami T gamma-delta+;
Klonalne przegrupowanie genu TCRγ przy użyciu PCR lub specyficzna i klonalna ekspresja Vβ przy użyciu FCM.
- Kryteria specyficzne dla limfocytozy NK-LGL lub przewlekłej białaczki NK LGL:
- Ekspresja markerów powierzchniowych LGL zgodnych z fenotypem komórki NK (powszechnie CD3-/CD8+/CD16+ i/lub CD16+/CD56+);
- komórki NK CD56+ lub CD16+ powyżej 0,75x109/l;
- Termin przewlekła limfocytoza NK-LGL odnosi się do pacjentów z chorobami przewlekłymi (uwaga: pacjenci z masywnymi naciekami tkankowymi LGL w śledzionie, wątrobie i szpiku kostnym oraz wykazujący agresywne zachowanie kliniczne są uważani za chorych na agresywną białaczkę NK-LGL i nie powinni być w zestawie).
- Wiek powyżej 18 lat
- Stan wydajności ECOG 0-2
- Oczekiwana długość życia co najmniej 1 rok
- Brak wcześniejszego leczenia (z wyjątkiem G-CSF lub transfuzji)
Co najmniej jedno wskazanie do leczenia:
- Izolowana ciężka neutropenia (ANC
- Niedokrwistość (niezależnie od mechanizmu leżącego u jej podstaw: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa lub naciek szpiku) wymagająca transfuzji większej niż 2 jednostki przez dwa miesiące przed włączeniem lub niedokrwistość objawowa (hemoglobina
- Powikłania towarzyszące, takie jak choroby ogólnoustrojowe lub choroby autoimmunologiczne (np. nawracające zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie naczyń skóry, niedokrwistość autoimmunohemolityczna, samoistna plamica małopłytkowa, reumatoidalne zapalenie stawów oporne na steroidy i/lub środki immunomodulujące (kolchicyna, disulon, hydrochlorochina) i uzasadniające leczenie metotreksatem lub cyklofosfamidem
- Pisemna świadoma zgoda
Kryteria wyłączenia:
- Niezdolność do zrozumienia lub przestrzegania procedur badania
- Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem nieaktywnego nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy
- Inne poważne choroby medyczne, takie jak choroby wątroby, nerek, serca, płuc, neurologiczne lub metaboliczne, które wykluczają zdolność pacjenta do tolerowania metotreksatu, cyklofosfamidu lub cyklosporyny A
- Reaktywna limfocytoza LGL (tj. po infekcji wirusowej)
- ALAT/ASAT lub fosfatazy zasadowe >3 razy normalne
- Oczyszczanie kreatyniny
- Serologiczne dowody na zakażenie wirusem HIV, zapaleniem wątroby typu C lub wirusem zapalenia wątroby typu B
- Nieskuteczna antykoncepcja
- Pozytywny test ciążowy
- Pielęgniarka
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Aktywny komparator: METOTREKSAT
Na etapie 1 55 pacjentów otrzyma doustnie metotreksat 10 mg/m2 pc. raz w tygodniu (w podzielonych dawkach 5 mg/m2 pc. rano i 5 mg/m2 pc. wieczorem), to znaczy 2 tabletki po 2,5 mg przy każdym przyjęciu W etapie 2 osoby z odpowiedzią w miesiącu 4 (CR lub PR) będą leczone metotreksatem w tej samej dawce przez dodatkowe 8 miesięcy. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w miesiącu 4., zostaną przydzieleni losowo i leczeni w następujący sposób:
|
metotreksat 10mg/m2 doustnie raz w tygodniu (w dawkach podzielonych 5 mg/m2 rano i 5 mg/m2 wieczorem), czyli 2 tabletki po 2,5 mg jednorazowo, przez 4 miesiące.
|
|
Aktywny komparator: CYKLOFOSFAMID
W etapie 1 55 pacjentów otrzyma cyklofosfamid w dawce 100 mg doustnie raz dziennie, to znaczy 2 tabletki po 50 mg przy każdym przyjęciu. W etapie 2 osoby reagujące na leczenie w miesiącu 4 (CR lub PR) będą leczone cyklofosfamidem (w dawce 50 mg doustnie raz na dobę) przez dodatkowe 8 miesięcy; Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w miesiącu 4., zostaną przydzieleni losowo i leczeni w następujący sposób:
|
cyklofosfamid 100 mg doustnie raz dziennie, czyli 2 tabletki po 50 mg jednorazowo przez 4 miesiące.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Pełna odpowiedź (CR)
Ramy czasowe: w miesiącu 4
|
Głównym punktem końcowym będzie wskaźnik CR hematologicznej oceniany po 4 miesiącach leczenia (binarny punkt końcowy).
Całkowita odpowiedź (CR) definiowana jest jako normalizacja badania klinicznego (ustąpienie splenomegalii) i całkowita normalizacja morfologii krwi (tj. hemoglobina >12g/dl, płytki krwi >150x109/l, ANC >1,5x109/l), limfocytoza
|
w miesiącu 4
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR)
Ramy czasowe: w miesiącu 4 oraz w miesiącu 8 i miesiącu 12 u osób nieodpowiadających na leczenie w miesiącu 4
|
Odsetek odpowiedzi hematologicznych (ORR) definiowany jako suma odpowiedzi całkowitych i częściowych u całej liczby pacjentów.
|
w miesiącu 4 oraz w miesiącu 8 i miesiącu 12 u osób nieodpowiadających na leczenie w miesiącu 4
|
|
Pełna odpowiedź (CR)
Ramy czasowe: w miesiącu 8 i miesiącu 12
|
Całkowita odpowiedź (CR) definiowana jest jako normalizacja badania klinicznego (ustąpienie splenomegalii) i całkowita normalizacja morfologii krwi (tj. hemoglobina >12g/dl, płytki krwi >150x109/l, ANC >1,5x109/l), limfocytoza
|
w miesiącu 8 i miesiącu 12
|
|
Częściowa odpowiedź hematologiczna (PR)
Ramy czasowe: w miesiącu 4, miesiącu 8 i miesiącu 12
|
Częściowa odpowiedź hematologiczna (PR) zdefiniowana jako poprawa morfologii krwi, która nie spełnia kryteriów całkowitej remisji (np. ANC wzrasta o ponad 50% i osiąga więcej niż 0,5, ale mniej niż 1,5x109/l przy braku nawrotów infekcji lub wzrost poziomu hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl w stosunku do wartości wyjściowych i ustanie zapotrzebowania na transfuzję bez normalizacji poziomu hemoglobiny definiowanego jako stężenie hemoglobiny >12 g/dl).
|
w miesiącu 4, miesiącu 8 i miesiącu 12
|
|
Postępująca choroba
Ramy czasowe: w miesiącu 4, miesiącu 8 i miesiącu 12
|
Postępująca choroba zdefiniowana jako pogorszenie cytopenii lub powiększenia narządów lub częstość występowania zakażeń.
|
w miesiącu 4, miesiącu 8 i miesiącu 12
|
|
Czas do nawrotu
Ramy czasowe: od miesiąca 4. do punktu końcowego (u pacjentów z odpowiedzią na leczenie pierwszego rzutu)
|
Czas do nawrotu (zmienna ocenzurowana).
Nawrót definiuje się jako ponowne wystąpienie neutropenii lub niedokrwistości (ANC
|
od miesiąca 4. do punktu końcowego (u pacjentów z odpowiedzią na leczenie pierwszego rzutu)
|
|
Czas do nawrotu
Ramy czasowe: od 8. miesiąca do punktu końcowego (u pacjentów z odpowiedzią na leczenie drugiego rzutu)
|
Czas do nawrotu (zmienna ocenzurowana).
Nawrót definiuje się jako ponowne wystąpienie neutropenii lub niedokrwistości (ANC
|
od 8. miesiąca do punktu końcowego (u pacjentów z odpowiedzią na leczenie drugiego rzutu)
|
|
Remisja molekularna
Ramy czasowe: w Miesiącu 4 i Miesiącu 12 dla pacjentów z całkowitą odpowiedzią hematologiczną
|
Remisja molekularna zdefiniowana jako zanik klonalnego wzorca rearanżacji multipleksu gamma TCR, a remisja fenotypowa jest zdefiniowana jako:
|
w Miesiącu 4 i Miesiącu 12 dla pacjentów z całkowitą odpowiedzią hematologiczną
|
|
Wskaźnik zdarzeń niepożądanych
Ramy czasowe: Miesiąc 2, Miesiąc 4, Miesiąc 6, Miesiąc 8, Miesiąc 10, Miesiąc 12
|
Wskaźnik zdarzeń niepożądanych
|
Miesiąc 2, Miesiąc 4, Miesiąc 6, Miesiąc 8, Miesiąc 10, Miesiąc 12
|
|
Zgodność
Ramy czasowe: Miesiąc 2, Miesiąc 4, Miesiąc 6, Miesiąc 8, Miesiąc 10, Miesiąc 12
|
Zgodność
|
Miesiąc 2, Miesiąc 4, Miesiąc 6, Miesiąc 8, Miesiąc 10, Miesiąc 12
|
|
związek między odpowiedzią na leczenie a podtypem fenotypowym
Ramy czasowe: Dzień 1
|
Identyfikacja związku między odpowiedzią na leczenie a podtypem fenotypowym charakteryzującym się panelem przeciwciał monoklonalnych zdefiniowanym w podsekcji dotyczącej badań pomocniczych.
|
Dzień 1
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Szacowany)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby układu odpornościowego
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory
- Zaburzenia limfoproliferacyjne
- Choroby limfatyczne
- Zaburzenia immunoproliferacyjne
- Białaczka, układ limfatyczny
- Białaczka, komórki T
- Białaczka
- Białaczka, wielkoziarnista limfocytowa
- Fizjologiczne skutki leków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Inhibitory syntezy kwasów nukleinowych
- Inhibitory enzymów
- Środki przeciwreumatyczne
- Antymetabolity, przeciwnowotworowe
- Antymetabolity
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki immunosupresyjne
- Czynniki immunologiczne
- Środki przeciwnowotworowe, alkilujące
- Środki alkilujące
- Agoniści mieloablacyjni
- Środki dermatologiczne
- Środki kontroli reprodukcji
- Środki poronne, niesteroidowe
- Środki poronne
- Antagoniści kwasu foliowego
- Cyklofosfamid
- Metotreksat
Inne numery identyfikacyjne badania
- LGL
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .