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Essai contrôlé randomisé prospectif, multicentrique, de phase II sur deux groupes parallèles comparant l'efficacité de deux médicaments immunosuppresseurs (méthotrexate, cyclophosphamide) dans la leucémie à grands lymphocytes granuleux (LGL)

9 janvier 2025 mis à jour par: Rennes University Hospital

Essai contrôlé prospectif, séquentiel à assignation multiple, multicentrique, randomisé de phase II sur deux groupes parallèles comparant l'efficacité de deux médicaments immunosuppresseurs (méthotrexate, cyclophosphamide) dans la leucémie à grands lymphocytes granuleux

La leucémie LGL représente un sous-type rare de troubles lymphoprolifératifs chroniques T ou NK. C'est une maladie indolente, les principales complications hématologiques ou auto-immunes conduisent à un traitement chez plus de 60% des patients.

Des enquêteurs ont constitué au CHU de Rennes, une base de données de plus de 300 patients atteints de leucémie LGL issus des grands services français qui prennent en charge cette maladie, et ont publié en 2010 la plus grande série de patients au monde (n = 229). Cependant, l'hétérogénéité limitée et les données rétrospectives recueillies, comme toutes publiées précédemment, rendent difficile la proposition d'options thérapeutiques consensuelles. Si les traitements de première et deuxième ligne reposent sur l'utilisation d'immunosuppresseurs avec le méthotrexate, le cyclophosphamide ou la cyclosporine A, aucune molécule n'a prouvé sa supériorité sur les autres. Le méthotrexate et le cyclophosphamide sont principalement utilisés en première intention. Les enquêteurs viennent d'avoir dans la littérature des données sur environ 100 patients traités avec l'un ou l'autre de ces médicaments. En combinant les résultats de notre série avec ceux de la littérature, les investigateurs estiment respectivement le taux de réponse globale (RG) et le taux de réponse complète (RC) à 55 % et 30 % pour le méthotrexate, et à 60 % et 50 % pour le cyclophosphamide.

Ainsi, il y a quatre objectifs dans cette étude :

  1. comparer les efficacités respectives du méthotrexate et du cyclophosphamide lorsqu'ils sont administrés en première intention chez des patients atteints de leucémie T/NK LGL avec neutropénie sévère ou neutropénie associée à des infections, et/ou une anémie nécessitant des transfusions, et/ou une maladie auto-immune associée
  2. évaluer le pourcentage de patients réfractaires au méthotrexate ou au cyclophosphamide pour lesquels un traitement de deuxième ligne est efficace
  3. d'explorer, en cas de non-réponse au traitement de première intention, l'efficacité de la ciclosporine A, la comparaison étant effectuée avec le traitement qui n'a pas été administré en traitement de première intention
  4. évaluer le taux de réponse selon le sous-type phénotypique de la leucémie LGL.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La leucémie à grands lymphocytes granuleux (LGL) est une maladie clonale impliquant une invasion tissulaire de la moelle, de la rate et du foie. La présentation clinique est dominée par des infections récurrentes associées à une neutropénie, une anémie, une splénomégalie et des maladies auto-immunes, en particulier la polyarthrite rhumatoïde. Les sous-types de cellules T et de cellules NK de la leucémie LGL sont des maladies indolentes et sont considérées comme une maladie chronique et conduisent à un traitement chez plus de 60 % des patients.

La leucémie LGL affiche une évolution clinique chronique. Les recommandations concernant le traitement sont similaires pour les deux sous-types. Les indications de traitement comprennent 1) la neutropénie sévère (ANC

Il n'y a pas de traitement standard pour les patients atteints de leucémie LGL. Les nombreux rapports de cas publiés ne fournissent pas de consensus pour un traitement particulier. Toutes les six plus grandes séries publiées dans la littérature à ce jour (collectant des données sur plus de 40 patients) sont rétrospectives.

La thérapie immunosuppressive reste la base du traitement comprenant trois agents uniques, à savoir le méthotrexate, le cyclophosphamide oral et la ciclosporine A. Cependant, des essais prospectifs impliquant un grand nombre de patients n'ont pas été réalisés et aucune molécule n'a prouvé sa supériorité sur les autres.

Les enquêteurs ont constitué au CHU de Rennes, une base de données de plus de 300 patients atteints de leucémie LGL issus des grands services français qui prennent en charge cette maladie, et ont publié en 2010 la plus grande série de patients au monde (n = 229). Cependant, l'hétérogénéité limitée et les données rétrospectives recueillies, comme toutes publiées précédemment, rendent difficile la proposition d'options thérapeutiques consensuelles. En combinant les résultats de notre série avec ceux de la littérature, les chercheurs estiment que le taux de réponse globale et le taux de réponse complète sont de 55 % et 30 % avec le méthotrexate, 60 % et 50 % avec le cyclophosphamide, et 55 % et moins de 20 % avec la ciclosporine A. , respectivement.

Ainsi, il y a quatre objectifs dans cette étude :

  1. comparer les efficacités respectives du méthotrexate et du cyclophosphamide lorsqu'ils sont administrés en première intention chez des patients atteints de leucémie T/NK LGL avec neutropénie sévère ou neutropénie associée à des infections, et/ou une anémie nécessitant des transfusions, et/ou une maladie auto-immune associée
  2. évaluer le pourcentage de patients réfractaires au méthotrexate ou au cyclophosphamide pour lesquels un traitement de deuxième ligne est efficace
  3. d'explorer, en cas de non-réponse au traitement de première intention, l'efficacité de la ciclosporine A, la comparaison étant effectuée avec le traitement qui n'a pas été administré en traitement de première intention
  4. évaluer le taux de réponse selon le sous-type phénotypique de la leucémie LGL.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

166

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Amiens, France, 80054
        • CHU Sud
      • Angers, France, 49033
        • CHU Angers
      • Antibes, France
        • Intern medecine Service - CH Antibes-Juan-les-Pins
      • Avignon, France, 84902
        • Hematology Service - CH Avignon
      • Bayonne, France
        • Hematology Service - CH de la cote basque
      • Beauvais, France, 60021
        • hematology service - CH Beauvais
      • Besançon, France, 25030
        • Hematology Service - CH Jean Minjoz
      • Beziers, France, 34500
        • Hematology Service - CH Beziers
      • Bobigny, France, 93009
        • Hematology Unit - HOpital Avicienne
      • Boulogne sur Mer, France, 62321
        • Hematology Service - CH Docteur Duchenne
      • Brest, France, 29609
        • Hematology Service - CH de Brest
      • Caen, France, 14000
        • Institut d'Hématologie de Basse Normandie
      • Caen, France, 14076
        • Hematology Service - CH François Baclesse
      • Chartres, France, 28018
        • hematology Service - CH Louis Pasteur
      • Cholet, France, 49300
        • Centre Hospitalier de CHOLET
      • Clamart, France, 92141
        • Hopital Inter-Armées Percy
      • Clermont-Ferrand, France, 63003
        • hematology Service - CHU Estaing
      • Colmar, France, 68024
        • Hematology Service - Civils hospital
      • Corbeil Essonnes, France, 91110
        • Hematology Service CHSF
      • Creteil, France, 94000
        • CHU Henri Mondor Lymphoid Hemopathy Unit
      • Grenoble, France, 38043
        • Hematology Unit CH Michalon
      • La Roche sur Yon, France, 85925
        • Hematology Unit CHD Vendée
      • Le Mans, France, 72000
        • Hematology Unit CH LE MANS
      • Libourne, France, 33500
        • CH Robert Boulin
      • Lille, France, 59037
        • Hematology Unit CHRU Lille
      • Limoges, France, 87042
        • Hematology Unit CHU Dupuytren
      • Lorient, France, 56322
        • CH de Bretagne Sud
      • Marseille, France, 13005
        • Hematology Unit CHU La Conception
      • Marseille, France, 13009
        • Hematology Unit - Institut Paoli-Calmettes
      • Meaux, France, 77100
        • Hematology Unit CH Meaux
      • Metz, France, 57000
        • Hematology Unit CH Notre Dame Bon Secours
      • Montpellier, France, 34295
        • Hematogy Unit CHU ST ELOI
      • Mulhouse, France, 68070
        • Hematology Unit CH E.MULLER
      • Nantes, France
        • Internal Medicine - CHU Hotel Dieu
      • Nice, France
        • Oncology Unit CH Antoine Lacassagne
      • Nimes, France, 30029
        • hematology Unit CHU Caremeau
      • Orleans, France, 45067
        • Hematology Unit - CHR Orleans
      • Paris, France, 75013
        • Hematology Service - Hopital La Pitié Salpetrière
      • Paris, France, 75181
        • Hematology Unit - Hopital Hotel Dieu
      • Paris, France, 75571
        • Hematology Unit - Hopital Saint Antoine
      • Paris, France, 75743
        • AP-HP Hôpital Necker - Enfants Malades
      • Paris, France
        • Hematology Unit - Hopital Saint Louis
      • Perpignan, France, 66000
        • Hematology Unit Hopital Saint Jean
      • Pessac, France, 33604
        • Hematology Service- CH Haut Leveque
      • Pierre Benite, France, 69310
        • Hematology Unit CH LYON SUD
      • Poitiers, France, 86000
        • Hematology Unit CHU La Miletrie
      • Pontoise, France, 95000
        • Hematology Unit CH René DUBOS
      • Pringy, France, 74374
        • CH Annecy - Hematology Service
      • Reims, France, 51092
        • Hematology Unit- Hopital Robert Debré
      • Rennes, France, 35000
        • Hematology Service - CHU of Rennes
      • Rouen, France, 76038
        • Hematology Unit - CH Becquerel
      • Saint Priest en Jarez, France, 60008
        • Oncology Unit - Institut de cancérologie de la Loire
      • Saint Quentin, France, 21000
        • CH Saint Quentin Oncohematology
      • Saint-Brieuc, France, 22027
        • CH Yves Lefoll
      • Toulouse, France, 31000
        • Hematology Unit CHU Toulouse
      • Tours, France, 37044
        • Hematology Unit CHU Bretonneau
      • Vandoeuvre les Nancy, France, 54511
        • Hematology Unit Hopitaux de Brabois
      • Vannes, France, 56017
        • Intern Medecine Unit CHBA
      • Versailles, France, 78157
        • Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Critères communs de la leucémie à LGL : le diagnostic repose sur une expansion chronique du sang périphérique à LGL (> 0,5 x 109/L), qui dure généralement plus de 6 mois

  • Critères spécifiques pour la leucémie T-LGL ou la lymphocytose NK-LGL ou la leucémie chronique NK-LGL :

    • Critères spécifiques pour la leucémie T-LGL :
  • Expression de marqueurs de surface LGL compatibles avec un phénotype de lymphocyte T activé (généralement alpha-bêta+/CD3+/CD8+/CD57+ et/ou CD16+) ou de lymphocytes T gamma-delta+ ;

  • Réarrangement clonal du gène TCRγ par PCR ou expression Vβ spécifique et clonale par FCM.

    • Critères spécifiques de la lymphocytose NK-LGL ou de la leucémie chronique NK-LGL :
  • Expression de marqueurs de surface LGL compatibles avec un phénotype de cellule NK (généralement CD3-/CD8+/CD16+ et/ou CD16+/CD56+) ;
  • Cellules NK CD56+ ou CD16+ supérieures à 0,75x109/L ;
  • Le terme de lymphocytose NK-LGL chronique est utilisé pour les patients atteints d'une maladie chronique (NB : les patients présentant une infiltration massive de LGL tissulaire de la rate, du foie et de la moelle osseuse et présentant un comportement clinique agressif sont considérés comme ayant une leucémie NK-LGL agressive et ne doivent pas être inclus).
  • Âge supérieur à 18 ans
  • Statut de performance ECOG de 0-2
  • Espérance de vie d'au moins 1 an
  • Absence de traitement antérieur (sauf avec G-CSF ou transfusions)

  • Au moins une indication de traitement :

    • Neutropénie sévère isolée (ANC
    • Anémie (quel que soit le mécanisme sous-jacent : aplasie érythrocytaire pure ou infiltration médullaire) nécessitant des transfusions supérieures à 2 unités pendant les deux mois précédant l'inclusion, ou anémie symptomatique (hémoglobine
    • Les complications associées telles que les maladies systémiques ou les maladies auto-immunes (c'est-à-dire uvéite récidivante, vascularite cutanée, anémie hémolytique auto-immune, purpura thrombocytopénique idiopathique, polyarthrite rhumatoïde résistante aux stéroïdes et/ou immunomodulateurs (colchicine, disulone, hydrochloroquine)) et justifiant un traitement par méthotrexate ou cyclophosphamide
  • Consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

  • Incapacité à comprendre ou à suivre les procédures d'étude
  • Malignité antérieure ou concomitante au cours des 5 dernières années, sauf cancer de la peau non mélanomateux inactif ou carcinome in situ du col de l'utérus
  • Autres maladies médicales graves, telles que les maladies hépatiques, rénales, cardiaques, pulmonaires, neurologiques ou métaboliques qui empêcheraient le patient de tolérer le méthotrexate, le cyclophosphamide ou la ciclosporine A
  • Lymphocytose LGL réactive (c'est-à-dire après une infection virale)
  • ALAT/ASAT ou phosphatases alcalines > 3 fois les valeurs normales
  • Clairance de la créatinine
  • Preuve sérologique d'une infection par le VIH, l'hépatite C ou l'hépatite B
  • Contraception non efficace
  • Test de grossesse positif
  • Femme qui allaite

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: MÉTHOTREXATE

En étape 1, 55 patients recevront du méthotrexate 10mg/m² par voie orale une fois par semaine, (à doses fractionnées de 5 mg/m2 le matin et 5 mg/m2 le soir), soit 2 comprimés de 2,5 mg à chaque prise

Dans l'étape 2, les répondeurs au mois 4 (CR ou PR) seront traités pendant 8 mois supplémentaires avec du méthotrexate à la même posologie.

Les non-répondeurs au mois 4 seront randomisés et traités soit par :

  • Cyclophosphamide délivré à 100 mg par voie orale une fois par jour, soit 2 comprimés de 50 mg à chaque prise entre le mois 5 et le mois 8, diminué à 50 mg par voie orale une fois par jour au-delà du mois 8 pour les répondeurs au mois 8 ;
  • Ciclosporine A délivrée à raison de 3 mg/kg par jour (à doses fractionnées de 1,5 mg/kg le matin et 1,5 mg/kg le soir) par voie orale.
Médicament: Méthotrexate
méthotrexate 10 mg/m² par voie orale 1 fois/semaine, (à doses fractionnées de 5 mg/m2 le matin et 5 mg/m2 le soir), soit 2 comprimés de 2,5 mg à chaque prise, pendant 4 mois.
Comparateur actif: CYCLOPHOSPHAMIDE

A l'étape 1, 55 patients recevront du cyclophosphamide 100 mg par voie orale une fois par jour, soit 2 comprimés de 50 mg à chaque prise.

Dans l'étape 2, les répondeurs au mois 4 (RC ou PR) seront traités pendant 8 mois supplémentaires avec du cyclophosphamide (à 50 mg par voie orale une fois par jour) ;

Les non-répondeurs au mois 4 seront randomisés et traités soit par :

  • Méthotrexate administré à raison de 10 mg/m2 par voie orale une fois par semaine (à doses fractionnées de 5 mg/m2 le matin et 5 mg/m2 le soir), soit 2 comprimés de 2,5 mg à chaque prise ;
  • Ciclosporine A délivrée à raison de 3 mg/kg par jour (à doses fractionnées de 1,5 mg/kg le matin et 1,5 mg/kg le soir) par voie orale.
Médicament: Cyclophosphamide
cyclophosphamide 100 mg par voie orale une fois par jour, soit 2 comprimés de 50 mg à chaque prise, pendant 4 mois.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse complète (RC)
Délai: au mois 4
Le critère principal sera le taux de RC hématologique évalué après 4 mois de traitement (critère binaire). La réponse complète (RC) est définie comme une normalisation de l'examen clinique (disparition de la splénomégalie) et une normalisation complète de la numération sanguine (c.
au mois 4

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
taux de réponse global (ORR)
Délai: au mois 4, et au mois 8 et au mois 12 chez les non-répondeurs au mois 4
Taux de réponse globale hématologique (ORR) défini comme la somme des réponses complètes et des réponses partielles sur le nombre total de patients.
au mois 4, et au mois 8 et au mois 12 chez les non-répondeurs au mois 4
Réponse complète (RC)
Délai: au mois 8 et au mois 12
La réponse complète (RC) est définie comme une normalisation de l'examen clinique (disparition de la splénomégalie) et une normalisation complète de la numération sanguine (c.
au mois 8 et au mois 12
Réponse partielle hématologique (RP)
Délai: au mois 4, au mois 8 et au mois 12
Réponse partielle hématologique (RP) définie comme une amélioration de la numération globulaire qui ne répond pas aux critères de rémission complète (par exemple, ANC augmentant de plus de 50 % et atteignant plus de 0,5 mais moins de 1,5 x 109/L avec non-récurrence des infections, ou augmentation du taux d'hémoglobine de plus de 2 g/dL par rapport au départ et arrêt des besoins transfusionnels sans normalisation du taux d'hémoglobine défini comme une hémoglobine > 12 g/dL).
au mois 4, au mois 8 et au mois 12
Une maladie progressive
Délai: au mois 4, au mois 8 et au mois 12
Maladie évolutive définie comme une aggravation de la cytopénie ou de l'organomégalie ou de l'incidence des infections.
au mois 4, au mois 8 et au mois 12
Délai de rechute
Délai: du 4e mois au point final (chez les répondeurs au traitement de première intention)
Délai de rechute (variable censurée). La rechute est définie comme la réapparition d'une neutropénie ou d'une anémie (ANC
du 4e mois au point final (chez les répondeurs au traitement de première intention)
Délai de rechute
Délai: du mois 8 au point final (chez les répondeurs au traitement de deuxième ligne)
Délai de rechute (variable censurée). La rechute est définie comme la réapparition d'une neutropénie ou d'une anémie (ANC
du mois 8 au point final (chez les répondeurs au traitement de deuxième ligne)
Rémission moléculaire
Délai: au mois 4 et au mois 12 pour les répondeurs hématologiques complets

La rémission moléculaire définie comme la disparition du schéma clonal du réarrangement multiplex gamma du TCR et la rémission phénotypique est définie comme :

  • Pour le sous-type T : disparition de l'excès de cellules CD3+/CD8+ (ou disparition du clone LGL selon le sous-type spécifique observé à l'inclusion) ;
  • Pour le sous-type NK : disparition de l'excès de cellules CD3-/CD56+ (ou disparition du clone LGL selon le sous-type spécifique observé à l'inclusion)
au mois 4 et au mois 12 pour les répondeurs hématologiques complets
Taux d'événements indésirables
Délai: Mois 2, Mois 4, Mois 6, Mois 8, Mois 10, Mois 12
Taux d'événements indésirables
Mois 2, Mois 4, Mois 6, Mois 8, Mois 10, Mois 12
Conformité
Délai: Mois 2, Mois 4, Mois 6, Mois 8, Mois 10, Mois 12
Conformité
Mois 2, Mois 4, Mois 6, Mois 8, Mois 10, Mois 12
relation entre la réponse au traitement et le sous-type phénotypique
Délai: Jour 1
Identification d'une relation entre la réponse au traitement et le sous-type phénotypique caractérisé par le panel d'anticorps monoclonaux défini dans la sous-section étude ancillaire.
Jour 1

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Rennes University Hospital

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

26 novembre 2013

Achèvement primaire (Réel)

5 février 2024

Achèvement de l'étude (Réel)

7 octobre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

22 octobre 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 novembre 2013

Première publication (Estimé)

5 novembre 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 mars 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 janvier 2025

Dernière vérification

1 janvier 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 35RC12_8972 _LGL

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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