Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Prospektivní, multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie fáze II na dvou paralelních skupinách srovnávající účinnost dvou imunosupresivních léků (methotrexát, cyklofosfamid) u leukémie velkých granulárních lymfocytů (LGL)

13. února 2024 aktualizováno: Rennes University Hospital

Prospektivní, sekvenční vícenásobné přiřazení, multicentrická, fáze II randomizovaná kontrolovaná studie na dvou paralelních skupinách srovnávající účinnost dvou imunosupresivních léků (methotrexát, cyklofosfamid) u leukémie velkých granulárních lymfocytů

LGL leukémie představuje vzácný podtyp chronických T nebo NK lymfoproliferativních poruch. Jde o indolentní onemocnění, hlavní hematologické či autoimunitní komplikace vedou k léčbě u více než 60 % pacientů.

Vyšetřovatelé zřídili v Univerzitní nemocnici v Rennes databázi více než 300 pacientů s LGL leukémií z hlavních francouzských služeb, které toto onemocnění podporují, a publikovali v roce 2010 největší sérii pacientů na světě (n = 229). Omezená heterogenita a retrospektivní shromážděné údaje, stejně jako všechna dříve zveřejněná, však znesnadňují návrh konsensuálních možností léčby. Pokud je léčba první a druhé linie založena na použití imunosuprese methotrexátem, cyklofosfamidem nebo cyklosporinem A, žádná molekula neprokázala převahu nad ostatními. V první linii se používá především metotrexát a cyklofosfamid. Vyšetřovatelé mají v literatuře pouze údaje o asi 100 pacientech léčených některým z těchto léků. Kombinací výsledků naší série s výsledky v literatuře vyšetřovatelé odhadují příslušnou celkovou míru odpovědi (RG) a míru kompletní odpovědi (CR) v 55 % a 30 % pro methotrexát a 60 % a 50 % pro cyklofosfamid.

V této studii jsou tedy čtyři cíle:

  1. porovnat příslušnou účinnost methotrexátu a cyklofosfamidu, pokud jsou podávány jako terapie první volby u pacientů trpících T/NK LGL leukémií s těžkou neutropenií nebo neutropenií spojenou s infekcemi a/nebo anémií vyžadující transfuze a/nebo autoimunitním onemocněním
  2. vyhodnotit procento pacientů refrakterních na metotrexát nebo cyklofosfamid, u kterých je účinná léčba druhé linie
  3. v případě nereagování na terapii první linie prozkoumat účinnost cyklosporinu A, přičemž je provedeno srovnání s léčbou, která nebyla podávána v terapii první linie
  4. vyhodnotit míru odpovědi podle fenotypového podtypu LGL leukémie.

Přehled studie

Postavení

Aktivní, ne nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Leukémie velkých granulárních lymfocytů (LGL) je klonální porucha zahrnující tkáňovou invazi dřeně, sleziny a jater. V klinickém obrazu dominují recidivující infekce spojené s neutropenií, anémií, splenomegalií a autoimunitními chorobami, zejména revmatoidní artritidou. Subtypy LGL leukémie T lymfocytů i NK buněk jsou indolentní onemocnění a považují se za chronické onemocnění a vedou k léčbě u více než 60 % pacientů.

LGL leukémie má chronický klinický průběh. Doporučení týkající se terapie jsou pro oba podtypy podobná. Indikace pro léčbu zahrnují 1) těžkou neutropenii (ANC

Pro pacienty s LGL leukémií neexistuje žádná standardní léčba. Četné publikované kazuistiky neposkytují konsenzus pro konkrétní léčbu. Všech šest dosud největších sérií publikovaných v literatuře (sběr dat o více než 40 pacientech) je retrospektivních.

Imunosupresivní terapie zůstává základem léčby zahrnující tři jediné látky, tj. methotrexát, perorální cyklofosfamid a cyklosporin A. Prospektivní studie s velkým počtem pacientů však nebyly provedeny a žádná molekula neprokázala lepší účinek než ostatní.

Vyšetřovatelé zřídili v Univerzitní nemocnici v Rennes databázi více než 300 pacientů s LGL leukémií z hlavních francouzských služeb, které toto onemocnění podporují, a publikovali v roce 2010 největší sérii pacientů na světě (n = 229). Omezená heterogenita a retrospektivní shromážděné údaje, stejně jako všechna dříve zveřejněná, však znesnadňují návrh konsensuálních možností léčby. Kombinací výsledků naší série s výsledky z literatury vyšetřovatelé odhadují, že celková míra odpovědi a míra kompletní odpovědi je 55 % a 30 % u methotrexátu, 60 % a 50 % u cyklofosfamidu a 55 % a méně než 20 % u cyklosporinu A , resp.

V této studii jsou tedy čtyři cíle:

  1. porovnat příslušnou účinnost methotrexátu a cyklofosfamidu, pokud jsou podávány jako terapie první volby u pacientů trpících T/NK LGL leukémií s těžkou neutropenií nebo neutropenií spojenou s infekcemi a/nebo anémií vyžadující transfuze a/nebo autoimunitním onemocněním
  2. vyhodnotit procento pacientů refrakterních na metotrexát nebo cyklofosfamid, u kterých je účinná léčba druhé linie
  3. v případě nereagování na terapii první linie prozkoumat účinnost cyklosporinu A, přičemž je provedeno srovnání s léčbou, která nebyla podávána v terapii první linie
  4. vyhodnotit míru odpovědi podle fenotypového podtypu LGL leukémie.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

166

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

  • Francie
      • Amiens, Francie, 80054
        • CHU Sud
      • Angers, Francie, 49033
        • CHU Angers
      • Antibes, Francie
        • Intern medecine Service - CH Antibes-Juan-les-Pins
      • Avignon, Francie, 84902
        • Hematology Service - CH Avignon
      • Bayonne, Francie
        • Hematology Service - CH de la cote basque
      • Beauvais, Francie, 60021
        • hematology service - CH Beauvais
      • Besançon, Francie, 25030
        • Hematology Service - CH Jean Minjoz
      • Beziers, Francie, 34500
        • Hematology Service - CH Beziers
      • Bobigny, Francie, 93009
        • Hematology Unit - HOpital Avicienne
      • Boulogne sur Mer, Francie, 62321
        • Hematology Service - CH Docteur Duchenne
      • Brest, Francie, 29609
        • Hematology Service - CH de Brest
      • Caen, Francie, 14076
        • Hematology Service - CH François Baclesse
      • Chartres, Francie, 28018
        • hematology Service - CH Louis Pasteur
      • Cholet, Francie, 49300
        • Centre Hospitalier de Cholet
      • Clamart, Francie, 92141
        • Hopital Inter-Armées Percy
      • Clermont-Ferrand, Francie, 63003
        • hematology Service - CHU Estaing
      • Colmar, Francie, 68024
        • Hematology Service - Civils hospital
      • Corbeil Essonnes, Francie, 91110
        • Hematology Service CHSF
      • Creteil, Francie, 94000
        • CHU Henri Mondor Lymphoid Hemopathy Unit
      • Grenoble, Francie, 38043
        • Hematology Unit CH Michalon
      • La Roche sur Yon, Francie, 85925
        • Hematology Unit CHD Vendée
      • Le Mans, Francie, 72000
        • Hematology Unit CH LE MANS
      • Libourne, Francie, 33500
        • CH Robert Boulin
      • Lille, Francie, 59037
        • Hematology Unit CHRU Lille
      • Limoges, Francie, 87042
        • Hematology Unit CHU Dupuytren
      • Lorient, Francie, 56322
        • CH de Bretagne Sud
      • Marseille, Francie, 13005
        • Hematology Unit CHU La Conception
      • Marseille, Francie, 13009
        • Hematology Unit - Institut Paoli-Calmettes
      • Meaux, Francie, 77100
        • Hematology Unit CH Meaux
      • Metz, Francie, 57000
        • Hematology Unit CH Notre Dame Bon Secours
      • Montpellier, Francie, 34295
        • Hematogy Unit CHU ST ELOI
      • Mulhouse, Francie, 68070
        • Hematology Unit CH E.MULLER
      • Nantes, Francie
        • Internal Medicine - CHU Hotel Dieu
      • Nice, Francie
        • Oncology Unit CH Antoine Lacassagne
      • Nimes, Francie, 30029
        • hematology Unit CHU Caremeau
      • Orleans, Francie, 45067
        • Hematology Unit - CHR Orleans
      • Paris, Francie, 75013
        • Hematology Service - Hopital La Pitié Salpetrière
      • Paris, Francie, 75181
        • Hematology Unit - Hopital Hotel Dieu
      • Paris, Francie, 75571
        • Hematology Unit - Hopital Saint Antoine
      • Paris, Francie, 75743
        • AP-HP Hôpital Necker - Enfants Malades
      • Paris, Francie
        • Hematology Unit - Hopital Saint Louis
      • Perpignan, Francie, 66000
        • Hematology Unit Hopital Saint Jean
      • Pessac, Francie, 33604
        • Hematology Service- CH Haut Leveque
      • Pierre Benite, Francie, 69310
        • Hematology Unit CH LYON SUD
      • Poitiers, Francie, 86000
        • Hematology Unit CHU La Miletrie
      • Pontoise, Francie, 95000
        • Hematology Unit CH René DUBOS
      • Pringy, Francie, 74374
        • CH Annecy - Hematology Service
      • Reims, Francie, 51092
        • Hematology Unit- Hopital Robert Debré
      • Rennes, Francie, 35000
        • Hematology Service - CHU of Rennes
      • Rouen, Francie, 76038
        • Hematology Unit - CH Becquerel
      • Saint Priest en Jarez, Francie, 60008
        • Oncology Unit - Institut de cancérologie de la Loire
      • Saint Quentin, Francie, 21000
        • CH Saint Quentin Oncohematology
      • Saint-Brieuc, Francie, 22027
        • CH Yves Lefoll
      • Toulouse, Francie, 31000
        • Hematology Unit CHU Toulouse
      • Tours, Francie, 37044
        • Hematology Unit CHU Bretonneau
      • Vandoeuvre les Nancy, Francie, 54511
        • Hematology Unit Hopitaux de Brabois
      • Vannes, Francie, 56017
        • Intern Medecine Unit CHBA
      • Versailles, Francie, 78157
        • Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Společná kritéria LGL leukémie: diagnóza je založena na chronické expanzi LGL periferní krve (>0,5x109/l), obvykle trvající déle než 6 měsíců

  • Specifická kritéria pro T-LGL leukémii nebo NK-LGL lymfocytózu nebo chronickou NK-LGL leukémii:

    • Specifická kritéria pro T-LGL leukémii:
  • Exprese povrchových markerů LGL kompatibilních s aktivovanými T-buňkami (obvykle alfa-beta+/CD3+/CD8+/CD57+ a/nebo CD16+) fenotypem nebo gama-delta+ T buňkami;

  • Klonální přeuspořádání genu TCRy pomocí PCR nebo specifická a klonální exprese Vp pomocí FCM.

    • Specifická kritéria pro NK-LGL lymfocytózu nebo chronickou NK-LGL leukémii:
  • Exprese povrchových markerů LGL kompatibilních s fenotypem NK buněk (běžně CD3-/CD8+/CD16+ a/nebo CD16+/CD56+);
  • CD56+ nebo CD16+ NK buňky větší než 0,75x109/l;
  • Termín chronická NK-LGL lymfocytóza se používá pro pacienty s chronickým onemocněním (pozn.: pacienti s masivní tkáňovou LGL infiltrací sleziny, jater a kostní dřeně a vykazující agresivní klinické chování jsou považováni za pacienty s agresivní NK-LGL leukémií a neměli by být zahrnuta).
  • Věk nad 18 let
  • Stav výkonu ECOG 0-2
  • Délka života minimálně 1 rok
  • Nedostatek předchozí léčby (kromě G-CSF nebo transfuzí)

  • Alespoň jedna indikace léčby:

    • Izolovaná těžká neutropenie (ANC
    • Anémie (bez ohledu na základní mechanismus: čistá aplazie červených krvinek nebo infiltrace dřeně) vyžadující transfuze větší než 2 jednotky po dobu dvou měsíců před zařazením, nebo symptomatická anémie (hemoglobin
    • Přidružené komplikace, jako jsou systémová onemocnění nebo autoimunitní onemocnění (tj. recidivující uveitida, kožní vaskulitida, autoimunitní hemolytická anémie, idiopatická trombocytopenická purpura, revmatoidní artritida rezistentní vůči steroidům a/nebo imunomodulačním činidlům (kolchicin, disulon, hydrochlorochin) a odůvodňující léčbu methotrexátem nebo cyklofosfamidem
  • Písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

  • Neschopnost porozumět nebo dodržovat studijní postupy
  • Předchozí nebo souběžná malignita během posledních 5 let s výjimkou neaktivní nemelanomatózní rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku
  • Jiná závažná zdravotní onemocnění, jako jsou jaterní, ledvinové, srdeční, plicní, neurologické nebo metabolické onemocnění, které by bránilo pacientovi tolerovat methotrexát, cyklofosfamid nebo cyklosporin A
  • Reaktivní LGL lymfocytóza (tj. po virové infekci)
  • ALAT/ASAT nebo alkalické fosfatázy >3násobek normálních hodnot
  • Vyjasnění kreatininu
  • Sérologický důkaz infekce HIV, hepatitidy C nebo hepatitidy B
  • Neúčinná antikoncepce
  • Pozitivní těhotenský test
  • Kojící žena

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: METHOTREXÁT

V kroku 1 bude 55 pacientů dostávat methotrexát 10 mg/m² perorálně jednou týdně (v rozdělených dávkách 5 mg/m2 ráno a 5 mg/m2 večer), to znamená 2 tablety po 2,5 mg při každém užití

V kroku 2 budou pacienti reagující ve 4. měsíci (CR nebo PR) léčeni během dalších 8 měsíců methotrexátem ve stejné dávce.

Nereagující ve 4. měsíci budou randomizováni a léčeni buď:

  • Cyklofosfamid podávaný v dávce 100 mg perorálně jednou denně, to znamená 2 tablety po 50 mg při každém podání mezi 5. a 8. měsícem, sníženo na 50 mg perorálně jednou denně po 8. měsíci u respondentů v 8. měsíci;
  • Cyklosporin A podávaný v dávce 3 mg/kg denně (v rozdělených dávkách 1,5 mg/kg ráno a 1,5 mg/kg večer) podávaný perorálně.
Lék: Methotrexát
methotrexát 10 mg/m2 perorálně jednou týdně (v rozdělených dávkách 5 mg/m2 ráno a 5 mg/m2 večer), to znamená 2 tablety po 2,5 mg při každém užití po dobu 4 měsíců.
Aktivní komparátor: CYKLOFOSFAMID

V kroku 1 dostane 55 pacientů cyklofosfamid 100 mg perorálně jednou denně, to znamená 2 tablety po 50 mg při každém podání.

V kroku 2 budou respondenti ve 4. měsíci (CR nebo PR) léčeni během dalších 8 měsíců cyklofosfamidem (v dávce 50 mg perorálně jednou denně);

Nereagující ve 4. měsíci budou randomizováni a léčeni buď:

  • Methotrexát podávaný v dávce 10 mg/m2 perorálně jednou týdně (v rozdělených dávkách 5 mg/m2 ráno a 5 mg/m2 večer), to znamená 2 tablety po 2,5 mg při každém podání;
  • Cyklosporin A podávaný v dávce 3 mg/kg denně (v rozdělených dávkách 1,5 mg/kg ráno a 1,5 mg/kg večer) podávaný perorálně.
Lék: Cyklofosfamid
cyklofosfamid 100 mg perorálně jednou denně, to znamená 2 tablety po 50 mg při každém užití po dobu 4 měsíců.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Kompletní odpověď (CR)
Časové okno: v měsíci 4
Hlavním cílovým parametrem bude hematologická míra CR hodnocená po 4 měsících léčby (binární cíl). Kompletní odpověď (CR) je definována jako normalizace klinického vyšetření (vymizení splenomegalie) a úplná normalizace krevního obrazu (tj. hemoglobin >12g/dl, krevní destičky >150x109/l, ANC >1,5x109/l), lymfocytóza
v měsíci 4

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
celková míra odezvy (ORR)
Časové okno: ve 4. měsíci a v 8. a 12. měsíci u nereagujících ve 4. měsíci
Hematologická celková odezva (ORR) definovaná jako součet kompletních odpovědí a částečných odpovědí z celkového počtu pacientů.
ve 4. měsíci a v 8. a 12. měsíci u nereagujících ve 4. měsíci
Kompletní odpověď (CR)
Časové okno: v měsíci 8 a měsíci 12
Kompletní odpověď (CR) je definována jako normalizace klinického vyšetření (vymizení splenomegalie) a úplná normalizace krevního obrazu (tj. hemoglobin >12g/dl, krevní destičky >150x109/l, ANC >1,5x109/l), lymfocytóza
v měsíci 8 a měsíci 12
Hematologická parciální odpověď (PR)
Časové okno: ve 4. měsíci, 8. měsíci a 12. měsíci
Hematologická parciální odpověď (PR) definovaná jako zlepšení krevního obrazu, které nesplňuje kritéria pro úplnou remisi (např. ANC se zvýší o více než 50 % a dosáhne více než 0,5, ale méně než 1,5x109/l s nerecidivou infekcí, nebo zvýšení hladiny hemoglobinu o více než 2 g/dl oproti výchozí hodnotě a zastavení potřeby transfuze bez normalizace hladiny hemoglobinu definované jako hemoglobin > 12 g/dl).
ve 4. měsíci, 8. měsíci a 12. měsíci
Progresivní onemocnění
Časové okno: ve 4. měsíci, 8. měsíci a 12. měsíci
Progresivní onemocnění definované jako zhoršení cytopenie nebo organomegalie nebo výskyt infekcí.
ve 4. měsíci, 8. měsíci a 12. měsíci
Čas do relapsu
Časové okno: od 4. měsíce do koncového bodu (u pacientů odpovídajících na léčbu první linie)
Time-to-relapse (cenzurovaná proměnná). Relaps je definován jako opakovaný výskyt neutropenie nebo anémie (ANC
od 4. měsíce do koncového bodu (u pacientů odpovídajících na léčbu první linie)
Čas do relapsu
Časové okno: od 8. měsíce do koncového bodu (u pacientů odpovídajících na léčbu druhé linie)
Time-to-relapse (cenzurovaná proměnná). Relaps je definován jako opakovaný výskyt neutropenie nebo anémie (ANC
od 8. měsíce do koncového bodu (u pacientů odpovídajících na léčbu druhé linie)
Molekulární remise
Časové okno: ve 4. a 12. měsíci pro hematologické kompletní respondéry

Molekulární remise definovaná jako vymizení klonálního vzoru TCR gama multiplexního přeuspořádání a fenotypová remise je definována jako:

  • Pro podtyp T: vymizení nadbytku CD3+/CD8+ buněk (nebo vymizení klonu LGL podle specifického podtypu pozorovaného při zařazení);
  • Pro podtyp NK: vymizení nadbytku buněk CD3-/CD56+ (nebo vymizení klonu LGL podle specifického podtypu pozorovaného při zařazení)
ve 4. a 12. měsíci pro hematologické kompletní respondéry
Míra nežádoucích příhod
Časové okno: 2. měsíc, 4. měsíc, 6. měsíc, 8. měsíc, 10. měsíc, 12. měsíc
Míra nežádoucích příhod
2. měsíc, 4. měsíc, 6. měsíc, 8. měsíc, 10. měsíc, 12. měsíc
Dodržování
Časové okno: 2. měsíc, 4. měsíc, 6. měsíc, 8. měsíc, 10. měsíc, 12. měsíc
Dodržování
2. měsíc, 4. měsíc, 6. měsíc, 8. měsíc, 10. měsíc, 12. měsíc
vztah mezi odpovědí na léčbu a fenotypovým podtypem
Časové okno: Den 1
Identifikace vztahu mezi odpovědí na léčbu a fenotypovým podtypem charakterizovaným panelem monoklonálních protilátek definovaných v podsekci doplňkové studie.
Den 1

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Rennes University Hospital

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

26. listopadu 2013

Primární dokončení (Aktuální)

5. února 2024

Dokončení studie (Odhadovaný)

26. května 2027

Termíny zápisu do studia

První předloženo

22. října 2013

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

4. listopadu 2013

První zveřejněno (Odhadovaný)

5. listopadu 2013

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)

14. února 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

13. února 2024

Naposledy ověřeno

1. února 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • LGL

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Methotrexát

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Guinea

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit