Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Prospektiv, multicentrisk, randomiserad kontrollerad fas II-studie på två parallella grupper som jämför effekten av två immunsuppressiva läkemedel (metotrexat, cyklofosfamid) vid leukemi med stora granulära lymfocyter (LGL)

13 februari 2024 uppdaterad av: Rennes University Hospital

Prospektiv, sekventiell multipeltilldelning, multicentrisk, randomiserad kontrollerad fas II-studie på två parallella grupper som jämför effekten av två immunsuppressiva läkemedel (metotrexat, cyklofosfamid) vid leukemi med stora granulära lymfocyter

LGL-leukemi representerar en sällsynt subtyp av kroniska T- eller NK-lymfoproliferativa störningar. Det är en indolent sjukdom, de huvudsakliga hematologiska eller autoimmuna komplikationerna leder till behandling hos mer än 60% av patienterna.

Utredare upprättade vid universitetssjukhuset i Rennes, en databas med mer än 300 patienter med LGL-leukemi från stora franska tjänster som stöder denna sjukdom, och publicerade 2010 den största serien av patienter i världen (n = 229). Den begränsade heterogeniteten och retrospektiva data som samlats in, som alla tidigare släppts, gör det dock svårt att föreslå behandlingsalternativ med samförstånd. Om första och andra linjens behandlingar baseras på användning av immunsuppression med metotrexat, cyklofosfamid eller cyklosporin A, har ingen molekyl visat sig vara överlägsen andra. Metotrexat och cyklofosfamid används främst i första linjen. Utredarna har precis i litteraturen data om cirka 100 patienter som behandlats med något av dessa läkemedel. Genom att kombinera resultaten av vår serie med de i litteraturen uppskattar utredarna respektive total svarsfrekvens (RG) och fullständig svarsfrekvens (CR) i 55 % och 30 % för metotrexat och 60 % och 50 % för cyklofosfamid.

Det finns alltså fyra mål i denna studie:

  1. att jämföra respektive effekt av metotrexat och cyklofosfamid när de administreras som förstahandsterapier till patienter som lider av T/NK LGL-leukemi med svår neutropeni eller neutropeni associerad med infektioner och/eller anemi som kräver transfusioner och/eller autoimmun associerad sjukdom
  2. för att utvärdera andelen patienter som är refraktära mot metotrexat eller cyklofosfamid för vilka en andrahandsbehandling är effektiv
  3. att undersöka effekten av ciklosporin A i fall av utebliven respons på förstahandsbehandlingen, varvid jämförelsen görs med behandlingen som inte administrerades i förstahandsbehandlingen
  4. för att utvärdera svarsfrekvensen enligt den fenotypiska subtypen av LGL-leukemi.

Studieöversikt

Status

Aktiv, inte rekryterande

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Large Granular Lymphocyte (LGL) leukemi är en klonal sjukdom som involverar vävnadsinvasion av märg, mjälte och lever. Klinisk presentation domineras av återkommande infektioner associerade med neutropeni, anemi, splenomegali och autoimmuna sjukdomar, särskilt reumatoid artrit. Både T-cells- och NK-cellssubtyper av LGL-leukemi är indolent sjukdom och anses vara en kronisk sjukdom och leder till behandling hos mer än 60 % av patienterna.

LGL-leukemi uppvisar ett kroniskt kliniskt förlopp. Rekommendationer angående terapi är likartade för båda subtyperna. Indikationer för behandling inkluderar 1) svår neutropeni (ANC

Det finns ingen standardbehandling för patienter med LGL-leukemi. De många fallrapporterna som publicerats ger ingen konsensus för en viss behandling. Alla de sex största serierna som hittills publicerats i litteraturen (insamling av data om mer än 40 patienter) är retrospektiva.

Immunsuppressiv terapi förblir grunden för behandling inklusive enstaka tre medel, dvs metotrexat, oral cyklofosfamid och ciklosporin A. Prospektiva prövningar som involverar ett stort antal patienter har dock inte utförts och ingen molekyl har visat sig vara överlägsen andra.

Utredare upprättade vid universitetssjukhuset i Rennes, en databas med mer än 300 patienter med LGL-leukemi från stora franska tjänster som stöder denna sjukdom, och publicerade 2010 den största serien av patienter i världen (n = 229). Den begränsade heterogeniteten och retrospektiva data som samlats in, som alla tidigare släppts, gör det dock svårt att föreslå behandlingsalternativ med samförstånd. Genom att kombinera resultaten av vår serie med resultaten i litteraturen uppskattar utredarna att den totala svarsfrekvensen och fullständig svarsfrekvens är 55 % och 30 % med metotrexat, 60 % och 50 % med cyklofosfamid och 55 % och mindre än 20 % med ciklosporin A , respektive.

Det finns alltså fyra mål i denna studie:

  1. att jämföra respektive effekt av metotrexat och cyklofosfamid när de administreras som förstahandsterapier till patienter som lider av T/NK LGL-leukemi med svår neutropeni eller neutropeni associerad med infektioner och/eller anemi som kräver transfusioner och/eller autoimmun associerad sjukdom
  2. för att utvärdera andelen patienter som är refraktära mot metotrexat eller cyklofosfamid för vilka en andrahandsbehandling är effektiv
  3. att undersöka effekten av ciklosporin A i fall av utebliven respons på förstahandsbehandlingen, varvid jämförelsen görs med behandlingen som inte administrerades i förstahandsbehandlingen
  4. för att utvärdera svarsfrekvensen enligt den fenotypiska subtypen av LGL-leukemi.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

166

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studieorter

  • Frankrike
      • Amiens, Frankrike, 80054
        • CHU Sud
      • Angers, Frankrike, 49033
        • CHU Angers
      • Antibes, Frankrike
        • Intern medecine Service - CH Antibes-Juan-les-Pins
      • Avignon, Frankrike, 84902
        • Hematology Service - CH Avignon
      • Bayonne, Frankrike
        • Hematology Service - CH de la cote basque
      • Beauvais, Frankrike, 60021
        • hematology service - CH Beauvais
      • Besançon, Frankrike, 25030
        • Hematology Service - CH Jean Minjoz
      • Beziers, Frankrike, 34500
        • Hematology Service - CH Beziers
      • Bobigny, Frankrike, 93009
        • Hematology Unit - HOpital Avicienne
      • Boulogne sur Mer, Frankrike, 62321
        • Hematology Service - CH Docteur Duchenne
      • Brest, Frankrike, 29609
        • Hematology Service - CH de Brest
      • Caen, Frankrike, 14076
        • Hematology Service - CH François Baclesse
      • Chartres, Frankrike, 28018
        • hematology Service - CH Louis Pasteur
      • Cholet, Frankrike, 49300
        • Centre Hospitalier de Cholet
      • Clamart, Frankrike, 92141
        • Hopital Inter-Armées Percy
      • Clermont-Ferrand, Frankrike, 63003
        • hematology Service - CHU Estaing
      • Colmar, Frankrike, 68024
        • Hematology Service - Civils hospital
      • Corbeil Essonnes, Frankrike, 91110
        • Hematology Service CHSF
      • Creteil, Frankrike, 94000
        • CHU Henri Mondor Lymphoid Hemopathy Unit
      • Grenoble, Frankrike, 38043
        • Hematology Unit CH Michalon
      • La Roche sur Yon, Frankrike, 85925
        • Hematology Unit CHD Vendée
      • Le Mans, Frankrike, 72000
        • Hematology Unit CH LE MANS
      • Libourne, Frankrike, 33500
        • CH Robert Boulin
      • Lille, Frankrike, 59037
        • Hematology Unit CHRU Lille
      • Limoges, Frankrike, 87042
        • Hematology Unit CHU Dupuytren
      • Lorient, Frankrike, 56322
        • CH de Bretagne Sud
      • Marseille, Frankrike, 13005
        • Hematology Unit CHU La Conception
      • Marseille, Frankrike, 13009
        • Hematology Unit - Institut Paoli-Calmettes
      • Meaux, Frankrike, 77100
        • Hematology Unit CH Meaux
      • Metz, Frankrike, 57000
        • Hematology Unit CH Notre Dame Bon Secours
      • Montpellier, Frankrike, 34295
        • Hematogy Unit CHU ST ELOI
      • Mulhouse, Frankrike, 68070
        • Hematology Unit CH E.MULLER
      • Nantes, Frankrike
        • Internal Medicine - CHU Hotel Dieu
      • Nice, Frankrike
        • Oncology Unit CH Antoine Lacassagne
      • Nimes, Frankrike, 30029
        • hematology Unit CHU Caremeau
      • Orleans, Frankrike, 45067
        • Hematology Unit - CHR Orleans
      • Paris, Frankrike, 75013
        • Hematology Service - Hopital La Pitié Salpetrière
      • Paris, Frankrike, 75181
        • Hematology Unit - Hopital Hotel Dieu
      • Paris, Frankrike, 75571
        • Hematology Unit - Hopital Saint Antoine
      • Paris, Frankrike, 75743
        • AP-HP Hôpital Necker - Enfants Malades
      • Paris, Frankrike
        • Hematology Unit - Hopital Saint Louis
      • Perpignan, Frankrike, 66000
        • Hematology Unit Hopital Saint Jean
      • Pessac, Frankrike, 33604
        • Hematology Service- CH Haut Leveque
      • Pierre Benite, Frankrike, 69310
        • Hematology Unit CH LYON SUD
      • Poitiers, Frankrike, 86000
        • Hematology Unit CHU La Miletrie
      • Pontoise, Frankrike, 95000
        • Hematology Unit CH René DUBOS
      • Pringy, Frankrike, 74374
        • CH Annecy - Hematology Service
      • Reims, Frankrike, 51092
        • Hematology Unit- Hopital Robert Debré
      • Rennes, Frankrike, 35000
        • Hematology Service - CHU of Rennes
      • Rouen, Frankrike, 76038
        • Hematology Unit - CH Becquerel
      • Saint Priest en Jarez, Frankrike, 60008
        • Oncology Unit - Institut de cancérologie de la Loire
      • Saint Quentin, Frankrike, 21000
        • CH Saint Quentin Oncohematology
      • Saint-Brieuc, Frankrike, 22027
        • CH Yves Lefoll
      • Toulouse, Frankrike, 31000
        • Hematology Unit CHU Toulouse
      • Tours, Frankrike, 37044
        • Hematology Unit CHU Bretonneau
      • Vandoeuvre les Nancy, Frankrike, 54511
        • Hematology Unit Hopitaux de Brabois
      • Vannes, Frankrike, 56017
        • Intern Medecine Unit CHBA
      • Versailles, Frankrike, 78157
        • Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Vanliga kriterier för LGL-leukemi: diagnosen baseras på en kronisk LGL perifer blodexpansion (>0,5x109/L), vanligen varar mer än 6 månader

  • Specifika kriterier för T-LGL-leukemi eller NK-LGL-lymfocytos eller kronisk NK-LGL-leukemi:

    • Specifika kriterier för T-LGL leukemi:
  • Uttryck av LGL-ytmarkörer som är kompatibla med en aktiverad T-cell (vanligen alfa-beta+/CD3+/CD8+/CD57+ och/eller CD16+) fenotyp eller gamma-delta+ T-celler;

  • Klonal omarrangemang av TCRy-genen med användning av PCR eller specifik och klonal Vp-expression med användning av FCM.

    • Specifika kriterier för NK-LGL-lymfocytos eller kronisk NK LGL-leukemi:
  • Uttryck av LGL-ytmarkörer som är kompatibla med en NK-cell (vanligen CD3-/CD8+/CD16+ och/eller CD16+/CD56+) fenotyp;
  • CD56+ eller CD16+ NK-celler större än 0,75x109/L;
  • Termen kronisk NK-LGL-lymfocytos används för patienter med kronisk sjukdom (OBS: patienter med massiv vävnads-LGL-infiltration av mjälte, lever och benmärg och uppvisar aggressivt kliniskt beteende anses ha aggressiv NK-LGL-leukemi och bör inte vara ingår).
  • Ålder över 18 år
  • ECOG-prestandastatus på 0-2
  • Förväntad livslängd på minst 1 år
  • Brist på tidigare behandling (förutom med G-CSF eller transfusioner)

  • Minst en indikation på behandling:

    • Isolerad allvarlig neutropeni (ANC
    • Anemi (oavsett den underliggande mekanismen: aplasi av ren röda blodkroppar eller märgsinfiltration) som kräver transfusioner på mer än 2 enheter under två månader före inkluderingen, eller symptomatisk anemi (hemoglobin
    • Associerade komplikationer såsom systemiska sjukdomar eller autoimmuna sjukdomar (dvs. återkommande uveit, kutan vaskulit, autoimmun hemolytisk anemi, idiopatisk trombocytopen purpura, reumatoid artrit som är resistent mot steroider och/eller immunmodulerande medel (kolchicin, disulon, hydroklorokin)) och motiverar en behandling med metotrexat eller cyklofosfamid
  • Skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

  • Oförmåga att förstå eller följa studieprocedurer
  • Tidigare eller samtidig malignitet under de senaste 5 åren förutom inaktiv icke-melanomatös hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen
  • Andra allvarliga medicinska sjukdomar, såsom lever-, njur-, hjärt-, lung-, neurologisk eller metabolisk sjukdom som skulle förhindra patientens förmåga att tolerera metotrexat, cyklofosfamid eller ciklosporin A
  • Reaktiv LGL-lymfocytos (dvs efter virusinfektion)
  • ALAT/ASAT eller alkaliska fosfataser >3 gånger normala värden
  • Kreatinin clairance
  • Serologiska tecken på HIV-, hepatit C- eller hepatit B-infektion
  • Ej effektiv preventivmedel
  • Positivt graviditetstest
  • Ammande kvinna

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: METOTREXAT

I steg 1 kommer 55 patienter att få metotrexat 10 mg/m² oralt en gång i veckan (vid delade doser på 5 mg/m2 på morgonen och 5 mg/m2 på natten), det vill säga 2 tabletter på 2,5 mg vid varje intag

I steg 2 kommer patienter som svarar på månad 4 (CR eller PR) att behandlas under ytterligare 8 månader med metotrexat i samma dos.

Icke-svarare vid månad 4 kommer att randomiseras och behandlas antingen av:

  • Cyklofosfamid administrerad med 100 mg oralt en gång dagligen, det vill säga 2 tabletter på 50 mg vid varje intag mellan månad 5 och månad 8, minskade till 50 mg oralt en gång dagligen efter månad 8 för patienter som svarade vid månad 8;
  • Ciklosporin A administreras med 3 mg/kg per dag (vid delade doser på 1,5 mg/kg på morgonen och 1,5 mg/kg på natten) oralt.
Läkemedel: Metotrexat
metotrexat 10 mg/m² oralt en gång i veckan (vid delade doser på 5 mg/m2 på morgonen och 5 mg/m2 på natten), det vill säga 2 tabletter på 2,5 mg vid varje intag, under 4 månader.
Aktiv komparator: CYKLOFOSFAMID

I steg 1 kommer 55 patienter att få cyklofosfamid 100 mg oralt en gång dagligen, det vill säga 2 tabletter à 50 mg vid varje intag.

I steg 2 kommer svarspersoner vid månad 4 (CR eller PR) att behandlas under ytterligare 8 månader med cyklofosfamid (vid 50 mg oralt en gång dagligen);

Icke-svarare vid månad 4 kommer att randomiseras och behandlas antingen av:

  • Metotrexat administrerat med 10 mg/m2 oralt en gång i veckan (vid delade doser på 5 mg/m2 på morgonen och 5 mg/m2 på natten), det vill säga 2 tabletter på 2,5 mg vid varje intag;
  • Ciklosporin A administreras med 3 mg/kg per dag (vid delade doser på 1,5 mg/kg på morgonen och 1,5 mg/kg på natten) oralt.
Läkemedel: Cyklofosfamid
cyklofosfamid 100 mg oralt en gång dagligen, det vill säga 2 tabletter á 50 mg vid varje intag, under 4 månader.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Komplett svar (CR)
Tidsram: i månad 4
Huvudändpunkten kommer att vara den hematologiska CR-frekvensen utvärderad efter 4 månaders behandling (binär effektmått). Fullständig respons (CR) definieras som en normalisering av klinisk undersökning (försvinnande av splenomegali) och en fullständig normalisering av blodvärden (d.v.s. hemoglobin >12g/dL, trombocyter >150x109/L, ANC >1,5x109/L), lymfocytos
i månad 4

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
övergripande svarsfrekvens (ORR)
Tidsram: vid månad 4, och vid månad 8 och månad 12 i icke-svarare vid månad 4
Hematologisk total svarsfrekvens (ORR) definierad som summan av fullständiga svar och partiella svar över det totala antalet patienter.
vid månad 4, och vid månad 8 och månad 12 i icke-svarare vid månad 4
Komplett svar (CR)
Tidsram: i månad 8 och månad 12
Fullständig respons (CR) definieras som en normalisering av klinisk undersökning (försvinnande av splenomegali) och en fullständig normalisering av blodvärden (d.v.s. hemoglobin >12g/dL, trombocyter >150x109/L, ANC >1,5x109/L), lymfocytos
i månad 8 och månad 12
Hematologisk partiell respons (PR)
Tidsram: i månad 4, månad 8 och månad 12
Hematologiskt partiellt svar (PR) definierat som en förbättring av blodvärden som inte uppfyller kriterierna för fullständig remission (t.ex. ANC ökar med mer än 50 % och når mer än 0,5 men mindre än 1,5x109/L med icke-recidiv av infektioner, eller hemoglobinnivån ökar med mer än 2 g/dL från baslinjen och transfusionskraven upphör utan normalisering av hemoglobinnivån definierad som hemoglobin >12g/dL).
i månad 4, månad 8 och månad 12
Progressiv sjukdom
Tidsram: i månad 4, månad 8 och månad 12
Progressiv sjukdom definierad som försämring av cytopeni eller organomegali eller förekomst av infektioner.
i månad 4, månad 8 och månad 12
Tid till återfall
Tidsram: från månad 4 till slutpunkt (hos förstahandsbehandlingssvarare)
Tid till återfall (censurerad variabel). Återfall definieras som återfall av antingen neutropeni eller anemi (ANC
från månad 4 till slutpunkt (hos förstahandsbehandlingssvarare)
Tid till återfall
Tidsram: från månad 8 till slutpunkt (hos andra linjens behandlingssvarare)
Tid till återfall (censurerad variabel). Återfall definieras som återfall av antingen neutropeni eller anemi (ANC
från månad 8 till slutpunkt (hos andra linjens behandlingssvarare)
Molekylär remission
Tidsram: vid månad 4 och månad 12 för hematologiska kompletta patienter

Molekylär remission definieras som försvinnandet av det klonala mönstret av TCR gamma multiplex omarrangemang och fenotypisk remission definieras som:

  • För T-subtypen: försvinnande av överskottet av CD3+/CD8+-celler (eller försvinnande av LGL-klonen enligt den specifika subtypen som observerades vid inkluderingen);
  • För NK-subtypen: försvinnande av överskottet av CD3-/CD56+-celler (eller försvinnande av LGL-klonen enligt den specifika subtypen som observerades vid inkluderingen)
vid månad 4 och månad 12 för hematologiska kompletta patienter
Frekvens för biverkningar
Tidsram: Månad 2, Månad 4, Månad 6, Månad 8, Månad 10, Månad 12
Frekvens för biverkningar
Månad 2, Månad 4, Månad 6, Månad 8, Månad 10, Månad 12
Efterlevnad
Tidsram: Månad 2, Månad 4, Månad 6, Månad 8, Månad 10, Månad 12
Efterlevnad
Månad 2, Månad 4, Månad 6, Månad 8, Månad 10, Månad 12
förhållandet mellan svaret på behandlingen och den fenotypiska subtypen
Tidsram: Dag 1
Identifiering av ett samband mellan svaret på behandlingen och den fenotypiska subtypen som kännetecknas av panelen av monoklonala antikroppar som definieras i undersektionen för kompletterande studie.
Dag 1

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Rennes University Hospital

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

26 november 2013

Primärt slutförande (Faktisk)

5 februari 2024

Avslutad studie (Beräknad)

26 maj 2027

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

22 oktober 2013

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

4 november 2013

Första postat (Beräknad)

5 november 2013

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Beräknad)

14 februari 2024

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

13 februari 2024

Senast verifierad

1 februari 2024

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • LGL

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Metotrexat

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Colombia

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera