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Estudo Prospectivo, Multicêntrico, Randomizado de Fase II em Dois Grupos Paralelos Comparando a Eficácia de Duas Drogas Imunossupressoras (Metotrexato, Ciclofosfamida) na Leucemia de Linfócitos Granulares Grandes (LGL)

9 de janeiro de 2025 atualizado por: Rennes University Hospital

Prospectivo, Atribuição Sequencial Múltipla, Multicêntrica, Fase II Randomizada e Controlada em Dois Grupos Paralelos Comparando a Eficácia de Duas Drogas Imunossupressoras (Metotrexato, Ciclofosfamida) na Leucemia de Linfócitos Granulares Grandes

A leucemia LGL representa um subtipo raro de distúrbios linfoproliferativos crônicos T ou NK. É uma doença indolente, as principais complicações hematológicas ou autoimunes levam a um tratamento em mais de 60% dos pacientes.

Os investigadores criaram no Hospital Universitário de Rennes, um banco de dados de mais de 300 pacientes com leucemia LGL dos principais serviços franceses que apoiam esta doença, e publicaram em 2010 a maior série de pacientes do mundo (n = 229). No entanto, a heterogeneidade limitada e os dados retrospectivos coletados, como todos divulgados anteriormente, dificultam a proposição de opções consensuais de tratamento. Se os tratamentos de primeira e segunda linha se baseiam no uso de imunossupressão com metotrexato, ciclofosfamida ou ciclosporina A, nenhuma molécula demonstrou superioridade sobre as outras. Metotrexato e ciclofosfamida são usados ​​principalmente na primeira linha. Os investigadores só têm na literatura dados de cerca de 100 pacientes tratados com qualquer uma dessas drogas. Combinando os resultados de nossa série com os da literatura, os pesquisadores estimam a respectiva taxa de resposta global (RG) e taxa de resposta completa (CR) em 55% e 30% para o metotrexato e 60% e 50% para a ciclofosfamida.

Assim, existem quatro objetivos neste estudo:

  1. comparar as respectivas eficácias de metotrexato e ciclofosfamida quando administrados como terapias de primeira linha em pacientes que sofrem de leucemia T/NK LGL com neutropenia grave ou neutropenia associada a infecções e/ou anemia que requer transfusões e/ou doença autoimune associada
  2. avaliar a porcentagem de pacientes refratários ao metotrexato ou ciclofosfamida para os quais um tratamento de segunda linha é eficaz
  3. explorar, em caso de não resposta à terapêutica de primeira linha, a eficácia da ciclosporina A, sendo feita a comparação com o tratamento que não foi administrado na terapêutica de primeira linha
  4. avaliar a taxa de resposta de acordo com o subtipo fenotípico da leucemia LGL.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A leucemia de linfócitos granulares grandes (LGL) é uma doença clonal que envolve a invasão tecidual da medula, baço e fígado. A apresentação clínica é dominada por infecções recorrentes associadas a neutropenia, anemia, esplenomegalia e doenças autoimunes, particularmente artrite reumatoide. Ambos os subtipos de células T e células NK de leucemia LGL são doenças indolentes e consideradas como uma doença crônica e levam a um tratamento em mais de 60% dos pacientes.

A leucemia LGL apresenta um curso clínico crônico. As recomendações quanto à terapia são semelhantes para ambos os subtipos. As indicações para tratamento incluem 1) neutropenia grave (ANC

Não há tratamento padrão para pacientes com leucemia LGL. Os numerosos relatos de casos publicados não fornecem um consenso para um tratamento específico. Todas as seis maiores séries publicadas na literatura até agora (coletando dados de mais de 40 pacientes) são retrospectivas.

A terapia imunossupressora continua sendo a base do tratamento, incluindo três agentes únicos, ou seja, metotrexato, ciclofosfamida oral e ciclosporina A. No entanto, não foram realizados estudos prospectivos envolvendo um grande número de pacientes e nenhuma molécula provou superioridade sobre outras.

Os investigadores criaram no Hospital Universitário de Rennes, um banco de dados de mais de 300 pacientes com leucemia LGL dos principais serviços franceses que apoiam esta doença, e publicaram em 2010 a maior série de pacientes do mundo (n = 229). No entanto, a heterogeneidade limitada e os dados retrospectivos coletados, como todos divulgados anteriormente, dificultam a proposição de opções consensuais de tratamento. Combinando os resultados de nossa série com os da literatura, os investigadores estimam que a taxa de resposta geral e a taxa de resposta completa são de 55% e 30% com metotrexato, 60% e 50% com ciclofosfamida e 55% e menos de 20% com ciclosporina A , respectivamente.

Assim, existem quatro objetivos neste estudo:

  1. comparar as respectivas eficácias de metotrexato e ciclofosfamida quando administrados como terapias de primeira linha em pacientes que sofrem de leucemia T/NK LGL com neutropenia grave ou neutropenia associada a infecções e/ou anemia que requer transfusões e/ou doença autoimune associada
  2. avaliar a porcentagem de pacientes refratários ao metotrexato ou ciclofosfamida para os quais um tratamento de segunda linha é eficaz
  3. explorar, em caso de não resposta à terapêutica de primeira linha, a eficácia da ciclosporina A, sendo feita a comparação com o tratamento que não foi administrado na terapêutica de primeira linha
  4. avaliar a taxa de resposta de acordo com o subtipo fenotípico da leucemia LGL.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

166

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • França
      • Amiens, França, 80054
        • CHU Sud
      • Angers, França, 49033
        • CHU Angers
      • Antibes, França
        • Intern medecine Service - CH Antibes-Juan-les-Pins
      • Avignon, França, 84902
        • Hematology Service - CH Avignon
      • Bayonne, França
        • Hematology Service - CH de la cote basque
      • Beauvais, França, 60021
        • hematology service - CH Beauvais
      • Besançon, França, 25030
        • Hematology Service - CH Jean Minjoz
      • Beziers, França, 34500
        • Hematology Service - CH Beziers
      • Bobigny, França, 93009
        • Hematology Unit - HOpital Avicienne
      • Boulogne sur Mer, França, 62321
        • Hematology Service - CH Docteur Duchenne
      • Brest, França, 29609
        • Hematology Service - CH de Brest
      • Caen, França, 14000
        • Institut d'Hématologie de Basse Normandie
      • Caen, França, 14076
        • Hematology Service - CH François Baclesse
      • Chartres, França, 28018
        • hematology Service - CH Louis Pasteur
      • Cholet, França, 49300
        • Centre Hospitalier de CHOLET
      • Clamart, França, 92141
        • Hopital Inter-Armées Percy
      • Clermont-Ferrand, França, 63003
        • hematology Service - CHU Estaing
      • Colmar, França, 68024
        • Hematology Service - Civils hospital
      • Corbeil Essonnes, França, 91110
        • Hematology Service CHSF
      • Creteil, França, 94000
        • CHU Henri Mondor Lymphoid Hemopathy Unit
      • Grenoble, França, 38043
        • Hematology Unit CH Michalon
      • La Roche sur Yon, França, 85925
        • Hematology Unit CHD Vendée
      • Le Mans, França, 72000
        • Hematology Unit CH LE MANS
      • Libourne, França, 33500
        • CH Robert Boulin
      • Lille, França, 59037
        • Hematology Unit CHRU Lille
      • Limoges, França, 87042
        • Hematology Unit CHU Dupuytren
      • Lorient, França, 56322
        • CH de Bretagne Sud
      • Marseille, França, 13005
        • Hematology Unit CHU La Conception
      • Marseille, França, 13009
        • Hematology Unit - Institut Paoli-Calmettes
      • Meaux, França, 77100
        • Hematology Unit CH Meaux
      • Metz, França, 57000
        • Hematology Unit CH Notre Dame Bon Secours
      • Montpellier, França, 34295
        • Hematogy Unit CHU ST ELOI
      • Mulhouse, França, 68070
        • Hematology Unit CH E.MULLER
      • Nantes, França
        • Internal Medicine - CHU Hotel Dieu
      • Nice, França
        • Oncology Unit CH Antoine Lacassagne
      • Nimes, França, 30029
        • hematology Unit CHU Caremeau
      • Orleans, França, 45067
        • Hematology Unit - CHR Orleans
      • Paris, França, 75013
        • Hematology Service - Hopital La Pitié Salpetrière
      • Paris, França, 75181
        • Hematology Unit - Hopital Hotel Dieu
      • Paris, França, 75571
        • Hematology Unit - Hopital Saint Antoine
      • Paris, França, 75743
        • AP-HP Hôpital Necker - Enfants Malades
      • Paris, França
        • Hematology Unit - Hopital Saint Louis
      • Perpignan, França, 66000
        • Hematology Unit Hopital Saint Jean
      • Pessac, França, 33604
        • Hematology Service- CH Haut Leveque
      • Pierre Benite, França, 69310
        • Hematology Unit CH LYON SUD
      • Poitiers, França, 86000
        • Hematology Unit CHU La Miletrie
      • Pontoise, França, 95000
        • Hematology Unit CH René DUBOS
      • Pringy, França, 74374
        • CH Annecy - Hematology Service
      • Reims, França, 51092
        • Hematology Unit- Hopital Robert Debré
      • Rennes, França, 35000
        • Hematology Service - CHU of Rennes
      • Rouen, França, 76038
        • Hematology Unit - CH Becquerel
      • Saint Priest en Jarez, França, 60008
        • Oncology Unit - Institut de cancérologie de la Loire
      • Saint Quentin, França, 21000
        • CH Saint Quentin Oncohematology
      • Saint-Brieuc, França, 22027
        • CH Yves Lefoll
      • Toulouse, França, 31000
        • Hematology Unit CHU Toulouse
      • Tours, França, 37044
        • Hematology Unit CHU Bretonneau
      • Vandoeuvre les Nancy, França, 54511
        • Hematology Unit Hopitaux de Brabois
      • Vannes, França, 56017
        • Intern Medecine Unit CHBA
      • Versailles, França, 78157
        • Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Critérios comuns de leucemia LGL: o diagnóstico é baseado em uma expansão crônica do sangue periférico LGL (>0,5x109/L), geralmente com duração superior a 6 meses

  • Critérios específicos para leucemia T-LGL ou linfocitose NK-LGL ou leucemia NK-LGL crônica:

    • Critérios específicos para leucemia T-LGL:
  • Expressão de marcadores de superfície LGL compatíveis com um fenótipo de células T ativadas (geralmente alfa-beta+/CD3+/CD8+/CD57+ e/ou CD16+) ou células T gama-delta+;

  • Rearranjo clonal do gene TCRγ usando PCR ou expressão específica e clonal de Vβ usando FCM.

    • Critérios específicos para linfocitose NK-LGL ou leucemia NK LGL crônica:
  • Expressão de marcadores de superfície LGL compatíveis com um fenótipo de célula NK (geralmente CD3-/CD8+/CD16+ e/ou CD16+/CD56+);
  • células NK CD56+ ou CD16+ maiores que 0,75x109/L;
  • O termo linfocitose NK-LGL crônica é usado para pacientes com doença crônica (NB: pacientes com infiltração maciça de LGL tecidual do baço, fígado e medula óssea e apresentando comportamento clínico agressivo são considerados portadores de leucemia NK-LGL agressiva e não devem ser incluído).
  • Idade acima de 18 anos
  • Status de desempenho ECOG de 0-2
  • Esperança de vida de pelo menos 1 ano
  • Falta de tratamento prévio (exceto com G-CSF ou transfusões)

  • Pelo menos uma indicação de tratamento:

    • Neutropenia grave isolada (ANC
    • Anemia (qualquer que seja o mecanismo subjacente: aplasia eritrocitária pura ou infiltração da medula) que requer transfusões superiores a 2 unidades durante dois meses antes da inclusão, ou anemia sintomática (hemoglobina
    • Complicações associadas, como doenças sistêmicas ou doenças autoimunes (ou seja, uveíte recorrente, vasculite cutânea, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, artrite reumatóide resistente a esteroides e/ou agentes imunomoduladores (colchicina, disulone, hidrocloroquina)) e justificando tratamento com metotrexato ou ciclofosfamida
  • Consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

  • Incapacidade de entender ou seguir os procedimentos do estudo
  • Malignidade prévia ou concomitante nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma inativo ou carcinoma in situ do colo do útero
  • Outras doenças médicas graves, como doenças hepáticas, renais, cardíacas, pulmonares, neurológicas ou metabólicas que impeçam a capacidade do paciente de tolerar metotrexato, ciclofosfamida ou ciclosporina A
  • Linfocitose LGL reativa (ou seja, após infecção viral)
  • ALAT/ASAT ou fosfatases alcalinas >3 vezes os valores normais
  • Clareza de creatinina
  • Evidência sorológica de infecção por HIV, hepatite C ou hepatite B
  • Contracepção não eficaz
  • teste de gravidez positivo
  • mulher de enfermagem

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador Ativo: METOTREXATO

Na etapa 1, 55 pacientes receberão metotrexato 10mg/m² via oral uma vez por semana, (em doses fracionadas de 5 mg/m2 pela manhã e 5 mg/m2 à noite), ou seja, 2 comprimidos de 2,5 mg a cada tomada

Na etapa 2, os respondedores no Mês 4 (CR ou PR) serão tratados durante 8 meses adicionais com metotrexato na mesma dosagem.

Os não respondedores no Mês 4 serão randomizados e tratados por:

  • A ciclofosfamida administrada a 100 mg por via oral uma vez ao dia, ou seja, 2 comprimidos de 50 mg em cada tomada entre o mês 5 e o mês 8, diminuiu para 50 mg por via oral uma vez ao dia além do mês 8 para respondedores no mês 8;
  • Ciclosporina A administrada a 3 mg/kg por dia (em doses fracionadas de 1,5 mg/kg pela manhã e 1,5 mg/kg à noite) administrada por via oral.
Medicamento: Metotrexato
metotrexato 10mg/m² via oral uma vez por semana, (em doses fracionadas de 5 mg/m2 pela manhã e 5 mg/m2 à noite), ou seja, 2 comprimidos de 2,5 mg em cada tomada, durante 4 meses.
Comparador Ativo: CICLOFOSFAMIDA

Na etapa 1, 55 pacientes receberão ciclofosfamida 100 mg por via oral uma vez ao dia, ou seja, 2 comprimidos de 50 mg a cada tomada.

Na etapa 2, os respondedores no Mês 4 (CR ou PR) serão tratados durante 8 meses adicionais com ciclofosfamida (a 50 mg por via oral uma vez ao dia);

Os não respondedores no Mês 4 serão randomizados e tratados por:

  • Metotrexato administrado a 10 mg/m2 por via oral uma vez por semana (em doses fracionadas de 5 mg/m2 pela manhã e 5 mg/m2 à noite), ou seja, 2 comprimidos de 2,5 mg em cada tomada;
  • Ciclosporina A administrada a 3 mg/kg por dia (em doses fracionadas de 1,5 mg/kg pela manhã e 1,5 mg/kg à noite) administrada por via oral.
Medicamento: Ciclofosfamida
ciclofosfamida 100 mg por via oral uma vez ao dia, ou seja, 2 comprimidos de 50 mg em cada tomada, durante 4 meses.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Resposta completa (CR)
Prazo: no mês 4
O endpoint principal será a taxa de RC hematológica avaliada após 4 meses de tratamento (endpoint binário). A resposta completa (CR) é definida como uma normalização do exame clínico (desaparecimento da esplenomegalia) e uma normalização completa das contagens sanguíneas (ou seja, hemoglobina >12g/dL, plaquetas >150x109/L, ANC >1,5x109/L), linfocitose
no mês 4

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: no Mês 4, e no Mês 8 e Mês 12 em não respondedores no Mês 4
Taxa de resposta hematológica global (ORR) definida como a soma de respostas completas e respostas parciais sobre o número total de pacientes.
no Mês 4, e no Mês 8 e Mês 12 em não respondedores no Mês 4
Resposta completa (CR)
Prazo: no Mês 8 e no Mês 12
A resposta completa (CR) é definida como uma normalização do exame clínico (desaparecimento da esplenomegalia) e uma normalização completa das contagens sanguíneas (ou seja, hemoglobina >12g/dL, plaquetas >150x109/L, ANC >1,5x109/L), linfocitose
no Mês 8 e no Mês 12
Resposta parcial hematológica (PR)
Prazo: no Mês 4, Mês 8 e Mês 12
Resposta parcial hematológica (RP) definida como uma melhora nas contagens de sangue que não atendem aos critérios para remissão completa (por exemplo, ANC aumentando mais de 50% e atingindo mais de 0,5, mas menos de 1,5x109/L com não recorrência de infecções, ou nível de hemoglobina aumentando mais de 2 g/dL desde a linha de base e necessidade de transfusão parando sem normalização do nível de hemoglobina definido como hemoglobina >12g/dL).
no Mês 4, Mês 8 e Mês 12
Doença progressiva
Prazo: no Mês 4, Mês 8 e Mês 12
Doença progressiva definida como piora da citopenia ou organomegalia ou incidência de infecções.
no Mês 4, Mês 8 e Mês 12
Tempo para recaída
Prazo: do Mês 4 até o ponto final (em respondedores ao tratamento de primeira linha)
Tempo para recaída (variável censurada). A recaída é definida como a recorrência de neutropenia ou anemia (ANC
do Mês 4 até o ponto final (em respondedores ao tratamento de primeira linha)
Tempo para recaída
Prazo: do Mês 8 até o ponto final (em respondedores ao tratamento de segunda linha)
Tempo para recaída (variável censurada). A recaída é definida como a recorrência de neutropenia ou anemia (ANC
do Mês 8 até o ponto final (em respondedores ao tratamento de segunda linha)
Remissão molecular
Prazo: no Mês 4 e no Mês 12 para respondedores hematológicos completos

A remissão molecular é definida como o desaparecimento do padrão clonal do rearranjo multiplex gama do TCR e a remissão fenotípica é definida como:

  • Para o subtipo T: desaparecimento do excesso de células CD3+/CD8+ (ou desaparecimento do clone LGL conforme o subtipo específico observado na inclusão);
  • Para o subtipo NK: desaparecimento do excesso de células CD3-/CD56+ (ou desaparecimento do clone LGL de acordo com o subtipo específico observado na inclusão)
no Mês 4 e no Mês 12 para respondedores hematológicos completos
Taxa de eventos adversos
Prazo: Mês 2, Mês 4, Mês 6, Mês 8, Mês 10, Mês 12
Taxa de eventos adversos
Mês 2, Mês 4, Mês 6, Mês 8, Mês 10, Mês 12
Observância
Prazo: Mês 2, Mês 4, Mês 6, Mês 8, Mês 10, Mês 12
Observância
Mês 2, Mês 4, Mês 6, Mês 8, Mês 10, Mês 12
relação entre a resposta ao tratamento e o subtipo fenotípico
Prazo: Dia 1
Identificação de uma relação entre a resposta ao tratamento e o subtipo fenotípico caracterizado pelo painel de anticorpos monoclonais definido na subseção de estudos auxiliares.
Dia 1

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Rennes University Hospital

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

26 de novembro de 2013

Conclusão Primária (Real)

5 de fevereiro de 2024

Conclusão do estudo (Real)

7 de outubro de 2024

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

22 de outubro de 2013

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

4 de novembro de 2013

Primeira postagem (Estimado)

5 de novembro de 2013

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

25 de março de 2025

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

9 de janeiro de 2025

Última verificação

1 de janeiro de 2025

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 35RC12_8972 _LGL

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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