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Studio prospettico, multicentrico, controllato randomizzato di fase II su due gruppi paralleli che confronta l'efficacia di due farmaci immunosoppressivi (metotrexato, ciclofosfamide) nella leucemia dei grandi linfociti granulari (LGL)

9 gennaio 2025 aggiornato da: Rennes University Hospital

Assegnazione multipla prospettica, sequenziale, multicentrica, studio controllato randomizzato di fase II su due gruppi paralleli che confronta l'efficacia di due farmaci immunosoppressori (metotrexato, ciclofosfamide) nella leucemia a grandi linfociti granulari

La leucemia LGL rappresenta un raro sottotipo di disordini linfoproliferativi cronici T o NK. È una malattia indolente, le principali complicanze ematologiche o autoimmuni portano a un trattamento in oltre il 60% dei pazienti.

I ricercatori hanno istituito presso l'Ospedale universitario di Rennes, un database di oltre 300 pazienti con leucemia LGL dei principali servizi francesi che supportano questa malattia, e pubblicato nel 2010 la più grande serie di pazienti al mondo (n = 229). Tuttavia, la limitata eterogeneità e retrospettiva dei dati raccolti, come tutti quelli precedentemente diffusi, rende difficile la proposta di opzioni terapeutiche consensuali. Se i trattamenti di prima e seconda linea si basano sull'uso dell'immunosoppressione con metotrexato, ciclofosfamide o ciclosporina A, nessuna molecola si è dimostrata superiore alle altre. Nella prima linea vengono utilizzati principalmente metotrexato e ciclofosfamide. Gli investigatori hanno solo in letteratura dati su circa 100 pazienti trattati con uno di questi farmaci. Combinando i risultati della nostra serie con quelli della letteratura, i ricercatori stimano il rispettivo tasso di risposta globale (RG) e il tasso di risposta completa (CR) nel 55% e 30% per il metotrexato e nel 60% e 50% per la ciclofosfamide.

Pertanto, ci sono quattro obiettivi in ​​​​questo studio:

  1. confrontare le rispettive efficacie di metotrexato e ciclofosfamide quando somministrati come terapie di prima linea in pazienti affetti da leucemia T/NK LGL con neutropenia grave o neutropenia associata a infezioni e/o anemia che richiede trasfusioni e/o malattia autoimmune associata
  2. valutare la percentuale di pazienti refrattari al metotrexato o alla ciclofosfamide per i quali è efficace un trattamento di seconda linea
  3. esplorare, in caso di mancata risposta alla terapia di prima linea, l'efficacia della ciclosporina A, effettuando il confronto con il trattamento che non è stato somministrato nella terapia di prima linea
  4. valutare il tasso di risposta in base al sottotipo fenotipico della leucemia LGL.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La leucemia dei grandi linfociti granulari (LGL) è una malattia clonale che coinvolge l'invasione dei tessuti del midollo, della milza e del fegato. La presentazione clinica è dominata da infezioni ricorrenti associate a neutropenia, anemia, splenomegalia e malattie autoimmuni, in particolare l'artrite reumatoide. Entrambi i sottotipi di cellule T e NK della leucemia LGL sono malattie indolenti e considerate malattie croniche e portano a un trattamento in oltre il 60% dei pazienti.

La leucemia LGL mostra un decorso clinico cronico. Le raccomandazioni riguardanti la terapia sono simili per entrambi i sottotipi. Le indicazioni per il trattamento includono 1) neutropenia grave (ANC

Non esiste un trattamento standard per i pazienti con leucemia LGL. I numerosi case report pubblicati non forniscono un consenso per un particolare trattamento. Tutte le sei più grandi serie finora pubblicate in letteratura (che raccolgono dati su più di 40 pazienti) sono retrospettive.

La terapia immunosoppressiva rimane la base del trattamento, inclusi tre agenti singoli, vale a dire metotrexato, ciclofosfamide orale e ciclosporina A. Tuttavia, non sono stati eseguiti studi prospettici che coinvolgono un gran numero di pazienti e nessuna molecola ha dimostrato la superiorità rispetto ad altre.

I ricercatori hanno istituito presso l'ospedale universitario di Rennes, un database di oltre 300 pazienti con leucemia LGL dei principali servizi francesi che supportano questa malattia, e pubblicato nel 2010 la più grande serie di pazienti al mondo (n = 229). Tuttavia, la limitata eterogeneità e retrospettiva dei dati raccolti, come tutti quelli precedentemente diffusi, rende difficile la proposta di opzioni terapeutiche consensuali. Combinando i risultati della nostra serie con quelli della letteratura, i ricercatori stimano che il tasso di risposta globale e il tasso di risposta completa siano del 55% e del 30% con il metotrexato, del 60% e del 50% con la ciclofosfamide e del 55% e meno del 20% con la ciclosporina A , rispettivamente.

Pertanto, ci sono quattro obiettivi in ​​​​questo studio:

  1. confrontare le rispettive efficacie di metotrexato e ciclofosfamide quando somministrati come terapie di prima linea in pazienti affetti da leucemia T/NK LGL con neutropenia grave o neutropenia associata a infezioni e/o anemia che richiede trasfusioni e/o malattia autoimmune associata
  2. valutare la percentuale di pazienti refrattari al metotrexato o alla ciclofosfamide per i quali è efficace un trattamento di seconda linea
  3. esplorare, in caso di mancata risposta alla terapia di prima linea, l'efficacia della ciclosporina A, effettuando il confronto con il trattamento che non è stato somministrato nella terapia di prima linea
  4. valutare il tasso di risposta in base al sottotipo fenotipico della leucemia LGL.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

166

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Francia
      • Amiens, Francia, 80054
        • CHU Sud
      • Angers, Francia, 49033
        • Chu Angers
      • Antibes, Francia
        • Intern medecine Service - CH Antibes-Juan-les-Pins
      • Avignon, Francia, 84902
        • Hematology Service - CH Avignon
      • Bayonne, Francia
        • Hematology Service - CH de la cote basque
      • Beauvais, Francia, 60021
        • hematology service - CH Beauvais
      • Besançon, Francia, 25030
        • Hematology Service - CH Jean Minjoz
      • Beziers, Francia, 34500
        • Hematology Service - CH Beziers
      • Bobigny, Francia, 93009
        • Hematology Unit - HOpital Avicienne
      • Boulogne sur Mer, Francia, 62321
        • Hematology Service - CH Docteur Duchenne
      • Brest, Francia, 29609
        • Hematology Service - CH de Brest
      • Caen, Francia, 14000
        • Institut d'Hématologie de Basse Normandie
      • Caen, Francia, 14076
        • Hematology Service - CH François Baclesse
      • Chartres, Francia, 28018
        • hematology Service - CH Louis Pasteur
      • Cholet, Francia, 49300
        • Centre Hospitalier de Cholet
      • Clamart, Francia, 92141
        • Hopital Inter-Armées Percy
      • Clermont-Ferrand, Francia, 63003
        • hematology Service - CHU Estaing
      • Colmar, Francia, 68024
        • Hematology Service - Civils hospital
      • Corbeil Essonnes, Francia, 91110
        • Hematology Service CHSF
      • Creteil, Francia, 94000
        • CHU Henri Mondor Lymphoid Hemopathy Unit
      • Grenoble, Francia, 38043
        • Hematology Unit CH Michalon
      • La Roche sur Yon, Francia, 85925
        • Hematology Unit CHD Vendée
      • Le Mans, Francia, 72000
        • Hematology Unit CH LE MANS
      • Libourne, Francia, 33500
        • CH Robert Boulin
      • Lille, Francia, 59037
        • Hematology Unit CHRU Lille
      • Limoges, Francia, 87042
        • Hematology Unit CHU Dupuytren
      • Lorient, Francia, 56322
        • CH de Bretagne Sud
      • Marseille, Francia, 13005
        • Hematology Unit CHU La Conception
      • Marseille, Francia, 13009
        • Hematology Unit - Institut Paoli-Calmettes
      • Meaux, Francia, 77100
        • Hematology Unit CH Meaux
      • Metz, Francia, 57000
        • Hematology Unit CH Notre Dame Bon Secours
      • Montpellier, Francia, 34295
        • Hematogy Unit CHU ST ELOI
      • Mulhouse, Francia, 68070
        • Hematology Unit CH E.MULLER
      • Nantes, Francia
        • Internal Medicine - CHU Hotel Dieu
      • Nice, Francia
        • Oncology Unit CH Antoine Lacassagne
      • Nimes, Francia, 30029
        • hematology Unit CHU Caremeau
      • Orleans, Francia, 45067
        • Hematology Unit - CHR Orleans
      • Paris, Francia, 75013
        • Hematology Service - Hopital La Pitié Salpetrière
      • Paris, Francia, 75181
        • Hematology Unit - Hopital Hotel Dieu
      • Paris, Francia, 75571
        • Hematology Unit - Hopital Saint Antoine
      • Paris, Francia, 75743
        • AP-HP Hôpital Necker - Enfants Malades
      • Paris, Francia
        • Hematology Unit - Hopital Saint Louis
      • Perpignan, Francia, 66000
        • Hematology Unit Hopital Saint Jean
      • Pessac, Francia, 33604
        • Hematology Service- CH Haut Leveque
      • Pierre Benite, Francia, 69310
        • Hematology Unit CH LYON SUD
      • Poitiers, Francia, 86000
        • Hematology Unit CHU La Miletrie
      • Pontoise, Francia, 95000
        • Hematology Unit CH René DUBOS
      • Pringy, Francia, 74374
        • CH Annecy - Hematology Service
      • Reims, Francia, 51092
        • Hematology Unit- Hopital Robert Debré
      • Rennes, Francia, 35000
        • Hematology Service - CHU of Rennes
      • Rouen, Francia, 76038
        • Hematology Unit - CH Becquerel
      • Saint Priest en Jarez, Francia, 60008
        • Oncology Unit - Institut de cancérologie de la Loire
      • Saint Quentin, Francia, 21000
        • CH Saint Quentin Oncohematology
      • Saint-Brieuc, Francia, 22027
        • CH Yves Lefoll
      • Toulouse, Francia, 31000
        • Hematology Unit CHU Toulouse
      • Tours, Francia, 37044
        • Hematology Unit CHU Bretonneau
      • Vandoeuvre les Nancy, Francia, 54511
        • Hematology Unit Hopitaux de Brabois
      • Vannes, Francia, 56017
        • Intern Medecine Unit CHBA
      • Versailles, Francia, 78157
        • Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Criteri comuni di leucemia LGL: la diagnosi si basa su un'espansione cronica del sangue periferico LGL (>0,5x109/L), che di solito dura più di 6 mesi

  • Criteri specifici per leucemia T-LGL o linfocitosi NK-LGL o leucemia NK-LGL cronica:

    • Criteri specifici per la leucemia T-LGL:
  • Espressione di marcatori di superficie LGL compatibili con un fenotipo di cellule T attivate (comunemente alfa-beta+/CD3+/CD8+/CD57+ e/o CD16+) o cellule T gamma-delta+;

  • Riarrangiamento clonale del gene TCRγ mediante PCR o espressione Vβ specifica e clonale mediante FCM.

    • Criteri specifici per linfocitosi NK-LGL o leucemia cronica NK LGL:
  • Espressione di marcatori di superficie LGL compatibili con un fenotipo di cellule NK (comunemente CD3-/CD8+/CD16+ e/o CD16+/CD56+);
  • cellule NK CD56+ o CD16+ superiori a 0,75x109/L;
  • Il termine di linfocitosi cronica NK-LGL viene utilizzato per i pazienti con malattia cronica (NB: i pazienti con massiccia infiltrazione tissutale LGL della milza, del fegato e del midollo osseo e che presentano un comportamento clinico aggressivo sono considerati affetti da leucemia NK-LGL aggressiva e non dovrebbero essere incluso).
  • Età superiore a 18 anni
  • Performance status ECOG di 0-2
  • Aspettativa di vita di almeno 1 anno
  • Mancanza di trattamento precedente (eccetto con G-CSF o trasfusioni)

  • Almeno un'indicazione di trattamento:

    • Neutropenia grave isolata (ANC
    • Anemia (qualunque sia il meccanismo sottostante: aplasia eritroide pura o infiltrazione midollare) che richiede trasfusioni superiori a 2 unità per due mesi prima dell'inclusione, o anemia sintomatica (emoglobina
    • Complicanze associate come malattie sistemiche o malattie autoimmuni (es. uveite ricorrente, vasculite cutanea, anemia emolitica autoimmune, porpora trombocitopenica idiopatica, artrite reumatoide resistente agli steroidi e/o agenti immunomodulatori (colchicina, disulone, idroclorochina)) e che giustificano un trattamento con metotrexato o ciclofosfamide
  • Consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

  • Incapacità di comprendere o seguire le procedure dello studio
  • Tumore maligno precedente o concomitante negli ultimi 5 anni eccetto carcinoma cutaneo non melanomatoso inattivo o carcinoma in situ della cervice
  • Altre gravi malattie mediche, come malattie epatiche, renali, cardiache, polmonari, neurologiche o metaboliche che precluderebbero la capacità del paziente di tollerare metotrexato, ciclofosfamide o ciclosporina A
  • Linfocitosi LGL reattiva (cioè dopo infezione virale)
  • ALAT/ASAT o fosfatasi alcalina >3 volte i valori normali
  • Chiarezza della creatinina
  • Evidenza sierologica di infezione da HIV, epatite C o epatite B
  • Contraccezione non efficace
  • Test di gravidanza positivo
  • Donna che allatta

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: METOTREXATO

Nella fase 1, 55 pazienti riceveranno metotrexato 10 mg/m² per via orale una volta alla settimana (a dosi frazionate di 5 mg/m2 al mattino e 5 mg/m2 la sera), vale a dire 2 compresse da 2,5 mg ad ogni assunzione

Nella fase 2, i responder al mese 4 (CR o PR) saranno trattati per altri 8 mesi con metotrexato allo stesso dosaggio.

I non responder al mese 4 saranno randomizzati e trattati da:

  • Ciclofosfamide somministrata a 100 mg per via orale una volta al giorno, vale a dire 2 compresse da 50 mg ad ogni assunzione tra il mese 5 e il mese 8, ridotta a 50 mg per via orale una volta al giorno oltre il mese 8 per i responder al mese 8;
  • Ciclosporina A somministrata a 3 mg/kg al giorno (a dosi frazionate di 1,5 mg/kg al mattino e 1,5 mg/kg alla sera) somministrata per via orale.
Droga: Metotrexato
metotrexato 10 mg/m² per via orale una volta alla settimana (a dosi frazionate di 5 mg/m2 al mattino e 5 mg/m2 la sera), vale a dire 2 compresse da 2,5 mg ad ogni assunzione, per 4 mesi.
Comparatore attivo: CICLOFOSFAMIDE

Nella fase 1, 55 pazienti riceveranno ciclofosfamide 100 mg per via orale una volta al giorno, vale a dire 2 compresse da 50 mg per ogni assunzione.

Nella fase 2, i responder al mese 4 (CR o PR) saranno trattati per altri 8 mesi con ciclofosfamide (a 50 mg per via orale una volta al giorno);

I non responder al mese 4 saranno randomizzati e trattati da:

  • Metotrexato somministrato a 10 mg/m2 per via orale una volta alla settimana (a dosi frazionate di 5 mg/m2 al mattino e 5 mg/m2 alla sera), vale a dire 2 compresse da 2,5 mg per ogni assunzione;
  • Ciclosporina A somministrata a 3 mg/kg al giorno (a dosi frazionate di 1,5 mg/kg al mattino e 1,5 mg/kg alla sera) somministrata per via orale.
Droga: Ciclofosfamide
ciclofosfamide 100 mg per via orale una volta al giorno, vale a dire 2 compresse da 50 mg ad ogni assunzione, per 4 mesi.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risposta completa (CR)
Lasso di tempo: al mese 4
L'endpoint principale sarà il tasso di CR ematologico valutato dopo 4 mesi di trattamento (endpoint binario). La risposta completa (CR) è definita come una normalizzazione dell'esame clinico (scomparsa della splenomegalia) e una completa normalizzazione della conta ematica (ossia, emoglobina >12g/dL, piastrine >150x109/L, ANC >1,5x109/L), linfocitosi
al mese 4

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
tasso di risposta globale (ORR)
Lasso di tempo: al Mese 4, e al Mese 8 e al Mese 12 nei non-responder al Mese 4
Tasso di risposta globale ematologico (ORR) definito come la somma delle risposte complete e delle risposte parziali rispetto al numero totale di pazienti.
al Mese 4, e al Mese 8 e al Mese 12 nei non-responder al Mese 4
Risposta completa (CR)
Lasso di tempo: al mese 8 e al mese 12
La risposta completa (CR) è definita come una normalizzazione dell'esame clinico (scomparsa della splenomegalia) e una completa normalizzazione della conta ematica (ossia, emoglobina >12g/dL, piastrine >150x109/L, ANC >1,5x109/L), linfocitosi
al mese 8 e al mese 12
Risposta parziale ematologica (PR)
Lasso di tempo: al mese 4, al mese 8 e al mese 12
Risposta ematologica parziale (PR) definita come un miglioramento della conta ematica che non soddisfa i criteri per la remissione completa (ad esempio, ANC che aumenta di oltre il 50% e raggiunge più di 0,5 ma meno di 1,5x109/L con non recidiva di infezioni, o livello di emoglobina in aumento di oltre 2 g/dL rispetto al basale e necessità di trasfusione che si interrompe senza normalizzazione del livello di emoglobina definito come emoglobina >12 g/dL).
al mese 4, al mese 8 e al mese 12
Malattia progressiva
Lasso di tempo: al mese 4, al mese 8 e al mese 12
Malattia progressiva definita come peggioramento della citopenia o organomegalia o incidenza di infezioni.
al mese 4, al mese 8 e al mese 12
Tempo di ricaduta
Lasso di tempo: dal Mese 4 all'endpoint (nei pazienti responder al trattamento di prima linea)
Tempo di ricaduta (variabile censurata). La recidiva è definita come la ricomparsa di neutropenia o anemia (ANC
dal Mese 4 all'endpoint (nei pazienti responder al trattamento di prima linea)
Tempo di ricaduta
Lasso di tempo: dal mese 8 all'endpoint (nei pazienti responder al trattamento di seconda linea)
Tempo di ricaduta (variabile censurata). La recidiva è definita come la ricomparsa di neutropenia o anemia (ANC
dal mese 8 all'endpoint (nei pazienti responder al trattamento di seconda linea)
Remissione molecolare
Lasso di tempo: al Mese 4 e al Mese 12 per i responder ematologici completi

La remissione molecolare definita come la scomparsa del pattern clonale del riarrangiamento multiplex TCR gamma e la remissione fenotipica è definita come:

  • Per il sottotipo T: scomparsa dell'eccesso di cellule CD3+/CD8+ (o scomparsa del clone LGL a seconda del sottotipo specifico osservato all'inclusione);
  • Per il sottotipo NK: scomparsa dell'eccesso di cellule CD3-/CD56+ (o scomparsa del clone LGL secondo il sottotipo specifico osservato all'inclusione)
al Mese 4 e al Mese 12 per i responder ematologici completi
Tasso di eventi avversi
Lasso di tempo: Mese 2, Mese 4, Mese 6, Mese 8, Mese 10, Mese 12
Tasso di eventi avversi
Mese 2, Mese 4, Mese 6, Mese 8, Mese 10, Mese 12
Conformità
Lasso di tempo: Mese 2, Mese 4, Mese 6, Mese 8, Mese 10, Mese 12
Conformità
Mese 2, Mese 4, Mese 6, Mese 8, Mese 10, Mese 12
relazione tra la risposta al trattamento e il sottotipo fenotipico
Lasso di tempo: Giorno 1
Identificazione di una relazione tra la risposta al trattamento e il sottotipo fenotipico caratterizzato dal pannello di anticorpi monoclonali definito nella sottosezione dello studio ancillare.
Giorno 1

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Rennes University Hospital

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

26 novembre 2013

Completamento primario (Effettivo)

5 febbraio 2024

Completamento dello studio (Effettivo)

7 ottobre 2024

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

22 ottobre 2013

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

4 novembre 2013

Primo Inserito (Stimato)

5 novembre 2013

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

25 marzo 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

9 gennaio 2025

Ultimo verificato

1 gennaio 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 35RC12_8972 _LGL

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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