Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Проспективное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование II фазы на двух параллельных группах по сравнению эффективности двух иммунодепрессантов (метотрексата, циклофосфамида) при лейкозе крупных гранулярных лимфоцитов (LGL)

9 января 2025 г. обновлено: Rennes University Hospital

Проспективное, последовательное множественное назначение, многоцентровое, рандомизированное контролируемое исследование фазы II на двух параллельных группах, сравнивающее эффективность двух иммунодепрессантов (метотрексата, циклофосфамида) при лейкозе крупных гранулярных лимфоцитов

Лейкемия LGL представляет собой редкий подтип хронических Т- или NK-лимфопролиферативных заболеваний. Это вялотекущая болезнь, основные гематологические или аутоиммунные осложнения приводят к излечению более чем у 60% больных.

Исследователи создали в Университетской больнице Ренна базу данных более чем 300 пациентов с лейкемией LGL из основных французских служб, поддерживающих это заболевание, и опубликовали в 2010 году самую большую серию пациентов в мире (n = 229). Однако ограниченная гетерогенность и собранные ретроспективные данные, как и все ранее опубликованные, затрудняют предложение согласованных вариантов лечения. Если лечение первой и второй линии основано на использовании иммуносупрессивной терапии метотрексатом, циклофосфамидом или циклоспорином А, ни одна молекула не доказала своего превосходства над другими. Метотрексат и циклофосфамид в основном используются в первой линии. Исследователи просто имеют в литературе данные примерно о 100 больных, получавших тот или иной из этих препаратов. Объединив результаты нашей серии с данными литературы, исследователи оценили соответствующую общую частоту ответа (RG) и полную частоту ответа (CR) в 55% и 30% для метотрексата и 60% и 50% для циклофосфамида.

Таким образом, в данном исследовании преследуются четыре цели:

  1. сравнить соответствующую эффективность метотрексата и циклофосфамида при назначении в качестве терапии первой линии у пациентов, страдающих лейкозом T/NK LGL с тяжелой нейтропенией или нейтропенией, связанной с инфекциями, и/или анемией, требующей трансфузий, и/или ассоциированным аутоиммунным заболеванием
  2. оценить процент пациентов, невосприимчивых к метотрексату или циклофосфамиду, для которых эффективна терапия второй линии
  3. исследовать, в случае отсутствия ответа на терапию первой линии, эффективность циклоспорина А, сравнение проводят с лечением, которое не применялось в терапии первой линии
  4. оценить скорость ответа в соответствии с фенотипическим подтипом лейкемии LGL.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Лейкоз больших гранулярных лимфоцитов (LGL) представляет собой клональное заболевание, включающее инвазию в ткани костного мозга, селезенки и печени. В клинической картине преобладают рецидивирующие инфекции, связанные с нейтропенией, анемией, спленомегалией и аутоиммунными заболеваниями, особенно ревматоидным артритом. Как Т-клеточные, так и NK-клеточные подтипы лейкемии LGL являются вялотекущими заболеваниями и считаются хроническими заболеваниями и требуют лечения более чем у 60% пациентов.

Лейкемия LGL имеет хроническое клиническое течение. Рекомендации относительно терапии одинаковы для обоих подтипов. Показания к лечению включают 1) тяжелую нейтропению (ANC

Стандартного лечения пациентов с лейкемией LGL не существует. Многочисленные опубликованные отчеты о случаях не позволяют прийти к единому мнению в отношении конкретного лечения. Все шесть крупнейших серий, опубликованных на данный момент в литературе (собраны данные более чем о 40 пациентах), являются ретроспективными.

Иммуносупрессивная терапия остается основой лечения, включающего три отдельных препарата, то есть метотрексат, пероральный циклофосфамид и циклоспорин А. Однако проспективные исследования с участием большого числа пациентов не проводились, и ни одна молекула не доказала превосходство над другими.

Исследователи создали в Университетской больнице Ренна базу данных более чем 300 пациентов с лейкемией LGL из основных французских служб, поддерживающих это заболевание, и опубликовали в 2010 году самую большую серию пациентов в мире (n = 229). Однако ограниченная гетерогенность и собранные ретроспективные данные, как и все ранее опубликованные, затрудняют предложение согласованных вариантов лечения. Объединив результаты нашей серии с литературными данными, исследователи оценили, что общая частота ответа и частота полного ответа составляют 55% и 30% для метотрексата, 60% и 50% для циклофосфамида и 55% и менее 20% для циклоспорина А. , соответственно.

Таким образом, в данном исследовании преследуются четыре цели:

  1. сравнить соответствующую эффективность метотрексата и циклофосфамида при назначении в качестве терапии первой линии у пациентов, страдающих лейкозом T/NK LGL с тяжелой нейтропенией или нейтропенией, связанной с инфекциями, и/или анемией, требующей трансфузий, и/или ассоциированным аутоиммунным заболеванием
  2. оценить процент пациентов, невосприимчивых к метотрексату или циклофосфамиду, для которых эффективна терапия второй линии
  3. исследовать, в случае отсутствия ответа на терапию первой линии, эффективность циклоспорина А, сравнение проводят с лечением, которое не применялось в терапии первой линии
  4. оценить скорость ответа в соответствии с фенотипическим подтипом лейкемии LGL.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

166

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Франция
      • Amiens, Франция, 80054
        • CHU Sud
      • Angers, Франция, 49033
        • CHU Angers
      • Antibes, Франция
        • Intern medecine Service - CH Antibes-Juan-les-Pins
      • Avignon, Франция, 84902
        • Hematology Service - CH Avignon
      • Bayonne, Франция
        • Hematology Service - CH de la cote basque
      • Beauvais, Франция, 60021
        • hematology service - CH Beauvais
      • Besançon, Франция, 25030
        • Hematology Service - CH Jean Minjoz
      • Beziers, Франция, 34500
        • Hematology Service - CH Beziers
      • Bobigny, Франция, 93009
        • Hematology Unit - HOpital Avicienne
      • Boulogne sur Mer, Франция, 62321
        • Hematology Service - CH Docteur Duchenne
      • Brest, Франция, 29609
        • Hematology Service - CH de Brest
      • Caen, Франция, 14000
        • Institut d'Hématologie de Basse Normandie
      • Caen, Франция, 14076
        • Hematology Service - CH François Baclesse
      • Chartres, Франция, 28018
        • hematology Service - CH Louis Pasteur
      • Cholet, Франция, 49300
        • Centre Hospitalier de Cholet
      • Clamart, Франция, 92141
        • Hopital Inter-Armées Percy
      • Clermont-Ferrand, Франция, 63003
        • hematology Service - CHU Estaing
      • Colmar, Франция, 68024
        • Hematology Service - Civils hospital
      • Corbeil Essonnes, Франция, 91110
        • Hematology Service CHSF
      • Creteil, Франция, 94000
        • CHU Henri Mondor Lymphoid Hemopathy Unit
      • Grenoble, Франция, 38043
        • Hematology Unit CH Michalon
      • La Roche sur Yon, Франция, 85925
        • Hematology Unit CHD Vendée
      • Le Mans, Франция, 72000
        • Hematology Unit CH LE MANS
      • Libourne, Франция, 33500
        • CH Robert Boulin
      • Lille, Франция, 59037
        • Hematology Unit CHRU Lille
      • Limoges, Франция, 87042
        • Hematology Unit CHU Dupuytren
      • Lorient, Франция, 56322
        • CH de Bretagne Sud
      • Marseille, Франция, 13005
        • Hematology Unit CHU La Conception
      • Marseille, Франция, 13009
        • Hematology Unit - Institut Paoli-Calmettes
      • Meaux, Франция, 77100
        • Hematology Unit CH Meaux
      • Metz, Франция, 57000
        • Hematology Unit CH Notre Dame Bon Secours
      • Montpellier, Франция, 34295
        • Hematogy Unit CHU ST ELOI
      • Mulhouse, Франция, 68070
        • Hematology Unit CH E.MULLER
      • Nantes, Франция
        • Internal Medicine - CHU Hotel Dieu
      • Nice, Франция
        • Oncology Unit CH Antoine Lacassagne
      • Nimes, Франция, 30029
        • hematology Unit CHU Caremeau
      • Orleans, Франция, 45067
        • Hematology Unit - CHR Orleans
      • Paris, Франция, 75013
        • Hematology Service - Hopital La Pitié Salpetrière
      • Paris, Франция, 75181
        • Hematology Unit - Hopital Hotel Dieu
      • Paris, Франция, 75571
        • Hematology Unit - Hopital Saint Antoine
      • Paris, Франция, 75743
        • AP-HP Hôpital Necker - Enfants Malades
      • Paris, Франция
        • Hematology Unit - Hopital Saint Louis
      • Perpignan, Франция, 66000
        • Hematology Unit Hopital Saint Jean
      • Pessac, Франция, 33604
        • Hematology Service- CH Haut Leveque
      • Pierre Benite, Франция, 69310
        • Hematology Unit CH LYON SUD
      • Poitiers, Франция, 86000
        • Hematology Unit CHU La Miletrie
      • Pontoise, Франция, 95000
        • Hematology Unit CH René DUBOS
      • Pringy, Франция, 74374
        • CH Annecy - Hematology Service
      • Reims, Франция, 51092
        • Hematology Unit- Hopital Robert Debré
      • Rennes, Франция, 35000
        • Hematology Service - CHU of Rennes
      • Rouen, Франция, 76038
        • Hematology Unit - CH Becquerel
      • Saint Priest en Jarez, Франция, 60008
        • Oncology Unit - Institut de cancérologie de la Loire
      • Saint Quentin, Франция, 21000
        • CH Saint Quentin Oncohematology
      • Saint-Brieuc, Франция, 22027
        • CH Yves Lefoll
      • Toulouse, Франция, 31000
        • Hematology Unit CHU Toulouse
      • Tours, Франция, 37044
        • Hematology Unit CHU Bretonneau
      • Vandoeuvre les Nancy, Франция, 54511
        • Hematology Unit Hopitaux de Brabois
      • Vannes, Франция, 56017
        • Intern Medecine Unit CHBA
      • Versailles, Франция, 78157
        • Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Общие критерии лейкемии ЛГЛ: диагноз основан на хронической экспансии ЛГЛ в периферической крови (>0,5x109/л), обычно длящейся более 6 мес.

  • Специфические критерии лейкоза T-LGL, лимфоцитоза NK-LGL или хронического лейкоза NK-LGL:

    • Специфические критерии для лейкемии T-LGL:
  • Экспрессия поверхностных маркеров LGL, совместимая с активированным фенотипом Т-клеток (обычно альфа-бета+/CD3+/CD8+/CD57+ и/или CD16+) или гамма-дельта+ Т-клетками;

  • Клональная реаранжировка гена TCRγ с использованием ПЦР или специфическая и клональная экспрессия Vβ с использованием FCM.

    • Специфические критерии лимфоцитоза NK-LGL или хронического лейкоза NK-LGL:
  • экспрессия поверхностных маркеров LGL, совместимых с фенотипом NK-клеток (обычно CD3-/CD8+/CD16+ и/или CD16+/CD56+);
  • CD56+ или CD16+ NK-клеток более 0,75x109/л;
  • Термин хронический NK-LGL-лимфоцитоз используется для пациентов с хроническим заболеванием (примечание: пациенты с массивной тканевой инфильтрацией LGL селезенки, печени и костного мозга и проявляющие агрессивное клиническое поведение считаются больными агрессивным лейкозом NK-LGL и не должны подвергаться лечению). включены).
  • Возраст старше 18 лет
  • Статус производительности ECOG 0-2
  • Ожидаемая продолжительность жизни не менее 1 года
  • Отсутствие предшествующего лечения (кроме Г-КСФ или трансфузий)

  • Хотя бы одно показание к лечению:

    • Изолированная тяжелая нейтропения (ANC
    • Анемия (независимо от основного механизма: чистая эритроцитарная аплазия или инфильтрация костного мозга), требующая трансфузий более 2 единиц в течение двух месяцев до включения, или симптоматическая анемия (гемоглобин
    • Сопутствующие осложнения, такие как системные заболевания или аутоиммунные заболевания (т. рецидивирующий увеит, кожный васкулит, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, ревматоидный артрит, резистентный к стероидам и/или иммуномодуляторам (колхицин, дисулон, гидрохлорохин)) и оправдывающий лечение метотрексатом или циклофосфамидом
  • Письменное информированное согласие

Критерий исключения:

  • Неспособность понять или следовать процедурам обучения
  • Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование в течение последних 5 лет, за исключением неактивного немеланоматозного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
  • Другие серьезные медицинские заболевания, такие как печеночные, почечные, сердечные, легочные, неврологические или метаболические заболевания, которые исключают способность пациента переносить метотрексат, циклофосфамид или циклоспорин А.
  • Реактивный лимфоцитоз LGL (т.е. после вирусной инфекции)
  • ALAT/ASAT или щелочная фосфатаза более чем в 3 раза выше нормы
  • Креатинин ясности
  • Серологические признаки инфекции ВИЧ, гепатита С или гепатита В
  • Неэффективная контрацепция
  • Положительный тест на беременность
  • Медсестра

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: МЕТОТРЕКСАТ

На этапе 1 55 пациентов будут получать метотрексат в дозе 10 мг/м² перорально один раз в неделю (в разделенных дозах 5 мг/м² утром и 5 мг/м² вечером), то есть по 2 таблетки по 2,5 мг на каждый прием.

На этапе 2 респонденты на 4-м месяце (полное или частичное лечение) будут получать метотрексат в той же дозировке в течение 8 дополнительных месяцев.

Лица, не ответившие на 4-й месяц, будут рандомизированы и пролечены одним из следующих способов:

  • Циклофосфамид, вводимый в дозе 100 мг перорально один раз в день, то есть 2 таблетки по 50 мг на каждый прием в период с 5 по 8 месяц, снизился до 50 мг перорально один раз в день после 8 месяца для ответивших на 8 месяц;
  • Циклоспорин А доставляется перорально в дозе 3 мг/кг в сутки (в разделенных дозах 1,5 мг/кг утром и 1,5 мг/кг вечером).
Лекарство: Метотрексат
метотрексат 10 мг/м² перорально один раз в неделю (в разделенных дозах 5 мг/м² утром и 5 мг/м² вечером), то есть 2 таблетки по 2,5 мг на каждый прием в течение 4 месяцев.
Активный компаратор: ЦИКЛОПОСФАМИД

На этапе 1 55 пациентов будут получать циклофосфамид по 100 мг перорально один раз в день, то есть по 2 таблетки по 50 мг на каждый прием.

На этапе 2 респондеры на 4-м месяце (CR или PR) будут лечиться в течение 8 дополнительных месяцев циклофосфамидом (по 50 мг перорально один раз в день);

Лица, не ответившие на 4-й месяц, будут рандомизированы и пролечены одним из следующих способов:

  • Метотрексат вводят в дозе 10 мг/м2 перорально один раз в неделю (в разделенных дозах 5 мг/м2 утром и 5 мг/м2 на ночь), то есть 2 таблетки по 2,5 мг на каждый прием;
  • Циклоспорин А доставляется перорально в дозе 3 мг/кг в сутки (в разделенных дозах 1,5 мг/кг утром и 1,5 мг/кг вечером).
Лекарство: Циклофосфамид
циклофосфамид 100 мг перорально один раз в день, то есть по 2 таблетки по 50 мг на каждый прием, в течение 4 месяцев.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Полный ответ (CR)
Временное ограничение: в 4 месяце
Основной конечной точкой будет гематологическая частота полного ответа, оцененная через 4 месяца лечения (бинарная конечная точка). Полный ответ (ПО) определяется как нормализация клинического обследования (исчезновение спленомегалии) и полная нормализация показателей крови (т. е. гемоглобин > 12 г/дл, тромбоциты > 150x109/л, АЧН >1,5x109/л), лимфоцитоз
в 4 месяце

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
общая скорость ответа (ЧОО)
Временное ограничение: на 4-м месяце, а также на 8-м и 12-м месяцах у неответивших на 4-й месяц
Частота общего гематологического ответа (ЧОО) определяется как сумма полных ответов и частичных ответов от общего числа пациентов.
на 4-м месяце, а также на 8-м и 12-м месяцах у неответивших на 4-й месяц
Полный ответ (CR)
Временное ограничение: в месяц 8 и месяц 12
Полный ответ (ПО) определяется как нормализация клинического обследования (исчезновение спленомегалии) и полная нормализация показателей крови (т. е. гемоглобин > 12 г/дл, тромбоциты > 150x109/л, АЧН >1,5x109/л), лимфоцитоз
в месяц 8 и месяц 12
Гематологический частичный ответ (PR)
Временное ограничение: в месяц 4, месяц 8 и месяц 12
Гематологический частичный ответ (PR), определяемый как улучшение показателей крови, которое не соответствует критериям полной ремиссии (например, ANC увеличивается более чем на 50% и достигает более 0,5, но менее 1,5x109/л при отсутствии рецидивов инфекций, или повышение уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл по сравнению с исходным уровнем и прекращение потребности в переливании крови без нормализации уровня гемоглобина, определяемого как гемоглобин >12 г/дл).
в месяц 4, месяц 8 и месяц 12
Прогрессирующее заболевание
Временное ограничение: в месяц 4, месяц 8 и месяц 12
Прогрессирующее заболевание определяется как ухудшение цитопении или органомегалии или заболеваемости инфекциями.
в месяц 4, месяц 8 и месяц 12
Время до рецидива
Временное ограничение: с 4-го месяца до конечной точки (у лиц, ответивших на лечение первой линии)
Время до рецидива (цензурированная переменная). Рецидив определяется как повторное появление нейтропении или анемии (ANC).
с 4-го месяца до конечной точки (у лиц, ответивших на лечение первой линии)
Время до рецидива
Временное ограничение: с 8-го месяца до конечной точки (у пациентов, ответивших на лечение второй линии)
Время до рецидива (цензурированная переменная). Рецидив определяется как повторное появление нейтропении или анемии (ANC).
с 8-го месяца до конечной точки (у пациентов, ответивших на лечение второй линии)
Молекулярная ремиссия
Временное ограничение: на 4-м и 12-м месяцах для гематологических полных респондеров

Молекулярная ремиссия определяется как исчезновение клонального паттерна гамма-мультиплексной перестройки TCR, а фенотипическая ремиссия определяется как:

  • Для подтипа Т: исчезновение избытка клеток CD3+/CD8+ (или исчезновение клона LGL в соответствии с конкретным подтипом, наблюдаемым при включении);
  • Для подтипа NK: исчезновение избытка клеток CD3-/CD56+ (или исчезновение клона LGL в соответствии с конкретным подтипом, наблюдаемым при включении)
на 4-м и 12-м месяцах для гематологических полных респондеров
Частота нежелательных явлений
Временное ограничение: Месяц 2, Месяц 4, Месяц 6, Месяц 8, Месяц 10, Месяц 12
Частота нежелательных явлений
Месяц 2, Месяц 4, Месяц 6, Месяц 8, Месяц 10, Месяц 12
Согласие
Временное ограничение: Месяц 2, Месяц 4, Месяц 6, Месяц 8, Месяц 10, Месяц 12
Согласие
Месяц 2, Месяц 4, Месяц 6, Месяц 8, Месяц 10, Месяц 12
взаимосвязь между реакцией на лечение и фенотипическим подтипом
Временное ограничение: 1 день
Выявление взаимосвязи между ответом на лечение и фенотипическим подтипом, характеризуемым панелью моноклональных антител, определенной в подразделе вспомогательного исследования.
1 день

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Rennes University Hospital

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

26 ноября 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

5 февраля 2024 г.

Завершение исследования (Действительный)

7 октября 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

22 октября 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

4 ноября 2013 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

5 ноября 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

25 марта 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

9 января 2025 г.

Последняя проверка

1 января 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 35RC12_8972 _LGL

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться