Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Prospektiv, multisentrisk, fase II randomisert kontrollert studie på to parallelle grupper som sammenligner effekten av to immunsuppressive legemidler (metotreksat, cyklofosfamid) i store granulære lymfocytter leukemi (LGL)

13. februar 2024 oppdatert av: Rennes University Hospital

Prospektiv, sekvensiell multiple tildeling, multisentrisk, fase II randomisert kontrollert studie på to parallelle grupper som sammenligner effekten av to immunsuppressive legemidler (metotreksat, cyklofosfamid) i store granulære lymfocytter leukemi

LGL-leukemi representerer en sjelden undertype av kroniske T- eller NK-lymfoproliferative lidelser. Det er en indolent sykdom, de viktigste hematologiske eller autoimmune komplikasjonene fører til behandling hos mer enn 60% av pasientene.

Etterforskere satt opp ved Universitetssykehuset i Rennes, en database med mer enn 300 pasienter med LGL-leukemi fra store franske tjenester som støtter denne sykdommen, og publiserte i 2010 den største serien av pasienter i verden (n = 229). Den begrensede heterogeniteten og de retrospektive dataene som samles inn, som alle tidligere utgitt, gjør det imidlertid vanskelig å foreslå konsensuelle behandlingsalternativer. Hvis første- og andrelinjebehandlinger er basert på bruk av immunsuppresjon med metotreksat, cyklofosfamid eller cyklosporin A, har ingen molekyler bevist overlegenhet over andre. Metotreksat og cyklofosfamid brukes hovedsakelig i førstelinjen. Etterforskere har nettopp i litteraturen data om rundt 100 pasienter behandlet med ett av disse legemidlene. Ved å kombinere resultatene av serien vår med resultatene i litteraturen, estimerer etterforskerne den respektive totale responsraten (RG) og fullstendig responsrate (CR) i 55 % og 30 % for metotreksat, og 60 % og 50 % for cyklofosfamid.

Derfor er det fire mål i denne studien:

  1. å sammenligne de respektive effektene av metotreksat og cyklofosfamid når de administreres som førstelinjebehandlinger hos pasienter som lider av T/NK LGL-leukemi med alvorlig nøytropeni eller nøytropeni assosiert med infeksjoner, og/eller anemi som krever transfusjoner, og/eller autoimmun assosiert sykdom
  2. for å evaluere prosentandelen av pasienter som er refraktære overfor metotreksat eller cyklofosfamid som en annenlinjebehandling er effektiv for
  3. å undersøke effekten av ciklosporin A i tilfelle manglende respons på førstelinjebehandlingen, sammenlignet med behandlingen som ikke ble administrert i førstelinjebehandlingen
  4. å evaluere responsraten i henhold til den fenotypiske subtypen av LGL-leukemi.

Studieoversikt

Status

Aktiv, ikke rekrutterende

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Large Granular Lymphocyte (LGL) leukemi er en klonal lidelse som involverer vevsinvasjon av marg, milt og lever. Klinisk presentasjon er dominert av tilbakevendende infeksjoner assosiert med nøytropeni, anemi, splenomegali og autoimmune sykdommer, spesielt revmatoid artritt. Både T-celle- og NK-celleundertyper av LGL-leukemi er indolent sykdom og anses som en kronisk sykdom og fører til behandling hos mer enn 60 % av pasientene.

LGL-leukemi viser et kronisk klinisk forløp. Anbefalinger angående terapi er like for begge undertypene. Indikasjoner for behandling inkluderer 1) alvorlig nøytropeni (ANC

Det finnes ingen standardbehandling for pasienter med LGL-leukemi. De mange saksrapportene som er publisert, gir ikke konsensus for en bestemt behandling. Alle de seks største seriene publisert i litteraturen så langt (samler inn data om mer enn 40 pasienter) er retrospektive.

Immunsuppressiv terapi er fortsatt grunnlaget for behandling inkludert tre enkeltmidler, dvs. metotreksat, oral cyklofosfamid og ciklosporin A. Prospektive studier som involverer et stort antall pasienter har imidlertid ikke blitt utført, og intet molekyl har vist seg overlegent over andre.

Etterforskere opprettet ved Universitetssykehuset i Rennes, en database med mer enn 300 pasienter med LGL-leukemi fra store franske tjenester som støtter denne sykdommen, og publiserte i 2010 den største serien av pasienter i verden (n = 229). Den begrensede heterogeniteten og de retrospektive dataene som samles inn, som alle tidligere utgitt, gjør det imidlertid vanskelig å foreslå konsensuelle behandlingsalternativer. Ved å kombinere resultatene av serien vår med resultatene fra litteraturen, anslår etterforskere at total responsrate og fullstendig responsrate er 55 % og 30 % med metotreksat, 60 % og 50 % med cyklofosfamid og 55 % og mindre enn 20 % med ciklosporin A , henholdsvis.

Derfor er det fire mål i denne studien:

  1. å sammenligne de respektive effektene av metotreksat og cyklofosfamid når de administreres som førstelinjebehandlinger hos pasienter som lider av T/NK LGL-leukemi med alvorlig nøytropeni eller nøytropeni assosiert med infeksjoner, og/eller anemi som krever transfusjoner, og/eller autoimmun assosiert sykdom
  2. for å evaluere prosentandelen av pasienter som er refraktære overfor metotreksat eller cyklofosfamid som en annenlinjebehandling er effektiv for
  3. å undersøke effekten av ciklosporin A i tilfelle manglende respons på førstelinjebehandlingen, sammenlignet med behandlingen som ikke ble administrert i førstelinjebehandlingen
  4. å evaluere responsraten i henhold til den fenotypiske subtypen av LGL-leukemi.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

166

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Frankrike
      • Amiens, Frankrike, 80054
        • CHU Sud
      • Angers, Frankrike, 49033
        • CHU Angers
      • Antibes, Frankrike
        • Intern medecine Service - CH Antibes-Juan-les-Pins
      • Avignon, Frankrike, 84902
        • Hematology Service - CH Avignon
      • Bayonne, Frankrike
        • Hematology Service - CH de la cote basque
      • Beauvais, Frankrike, 60021
        • hematology service - CH Beauvais
      • Besançon, Frankrike, 25030
        • Hematology Service - CH Jean Minjoz
      • Beziers, Frankrike, 34500
        • Hematology Service - CH Beziers
      • Bobigny, Frankrike, 93009
        • Hematology Unit - HOpital Avicienne
      • Boulogne sur Mer, Frankrike, 62321
        • Hematology Service - CH Docteur Duchenne
      • Brest, Frankrike, 29609
        • Hematology Service - CH de Brest
      • Caen, Frankrike, 14076
        • Hematology Service - CH François Baclesse
      • Chartres, Frankrike, 28018
        • hematology Service - CH Louis Pasteur
      • Cholet, Frankrike, 49300
        • Centre Hospitalier de Cholet
      • Clamart, Frankrike, 92141
        • Hopital Inter-Armées Percy
      • Clermont-Ferrand, Frankrike, 63003
        • hematology Service - CHU Estaing
      • Colmar, Frankrike, 68024
        • Hematology Service - Civils hospital
      • Corbeil Essonnes, Frankrike, 91110
        • Hematology Service CHSF
      • Creteil, Frankrike, 94000
        • CHU Henri Mondor Lymphoid Hemopathy Unit
      • Grenoble, Frankrike, 38043
        • Hematology Unit CH Michalon
      • La Roche sur Yon, Frankrike, 85925
        • Hematology Unit CHD Vendée
      • Le Mans, Frankrike, 72000
        • Hematology Unit CH LE MANS
      • Libourne, Frankrike, 33500
        • CH Robert Boulin
      • Lille, Frankrike, 59037
        • Hematology Unit CHRU Lille
      • Limoges, Frankrike, 87042
        • Hematology Unit CHU Dupuytren
      • Lorient, Frankrike, 56322
        • CH de Bretagne Sud
      • Marseille, Frankrike, 13005
        • Hematology Unit CHU La Conception
      • Marseille, Frankrike, 13009
        • Hematology Unit - Institut Paoli-Calmettes
      • Meaux, Frankrike, 77100
        • Hematology Unit CH Meaux
      • Metz, Frankrike, 57000
        • Hematology Unit CH Notre Dame Bon Secours
      • Montpellier, Frankrike, 34295
        • Hematogy Unit CHU ST ELOI
      • Mulhouse, Frankrike, 68070
        • Hematology Unit CH E.MULLER
      • Nantes, Frankrike
        • Internal Medicine - CHU Hotel Dieu
      • Nice, Frankrike
        • Oncology Unit CH Antoine Lacassagne
      • Nimes, Frankrike, 30029
        • hematology Unit CHU Caremeau
      • Orleans, Frankrike, 45067
        • Hematology Unit - CHR Orleans
      • Paris, Frankrike, 75013
        • Hematology Service - Hopital La Pitié Salpetrière
      • Paris, Frankrike, 75181
        • Hematology Unit - Hopital Hotel Dieu
      • Paris, Frankrike, 75571
        • Hematology Unit - Hopital Saint Antoine
      • Paris, Frankrike, 75743
        • AP-HP Hôpital Necker - Enfants Malades
      • Paris, Frankrike
        • Hematology Unit - Hopital Saint Louis
      • Perpignan, Frankrike, 66000
        • Hematology Unit Hopital Saint Jean
      • Pessac, Frankrike, 33604
        • Hematology Service- CH Haut Leveque
      • Pierre Benite, Frankrike, 69310
        • Hematology Unit CH LYON SUD
      • Poitiers, Frankrike, 86000
        • Hematology Unit CHU La Miletrie
      • Pontoise, Frankrike, 95000
        • Hematology Unit CH René DUBOS
      • Pringy, Frankrike, 74374
        • CH Annecy - Hematology Service
      • Reims, Frankrike, 51092
        • Hematology Unit- Hopital Robert Debré
      • Rennes, Frankrike, 35000
        • Hematology Service - CHU of Rennes
      • Rouen, Frankrike, 76038
        • Hematology Unit - CH Becquerel
      • Saint Priest en Jarez, Frankrike, 60008
        • Oncology Unit - Institut de cancérologie de la Loire
      • Saint Quentin, Frankrike, 21000
        • CH Saint Quentin Oncohematology
      • Saint-Brieuc, Frankrike, 22027
        • CH Yves Lefoll
      • Toulouse, Frankrike, 31000
        • Hematology Unit CHU Toulouse
      • Tours, Frankrike, 37044
        • Hematology Unit CHU Bretonneau
      • Vandoeuvre les Nancy, Frankrike, 54511
        • Hematology Unit Hopitaux de Brabois
      • Vannes, Frankrike, 56017
        • Intern Medecine Unit CHBA
      • Versailles, Frankrike, 78157
        • Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Vanlige kriterier for LGL leukemi: diagnosen er basert på en kronisk LGL perifer blodekspansjon (>0,5x109/L), vanligvis varer mer enn 6 måneder

  • Spesifikke kriterier for T-LGL-leukemi eller NK-LGL-lymfocytose eller kronisk NK-LGL-leukemi:

    • Spesifikke kriterier for T-LGL leukemi:
  • Ekspresjon av LGL overflatemarkører som er kompatible med en aktivert T-celle (vanligvis alfa-beta+/CD3+/CD8+/CD57+ og/eller CD16+) fenotype eller gamma-delta+ T-celler;

  • Klonal omorganisering av TCRy-gen ved bruk av PCR eller spesifikk og klonal Vβ-ekspresjon ved bruk av FCM.

    • Spesifikke kriterier for NK-LGL lymfocytose eller kronisk NK LGL leukemi:
  • Ekspresjon av LGL-overflatemarkører som er kompatible med en NK-celle (vanligvis CD3-/CD8+/CD16+ og/eller CD16+/CD56+) fenotype;
  • CD56+ eller CD16+ NK-celler større enn 0,75x109/L;
  • Begrepet kronisk NK-LGL-lymfocytose brukes for pasienter med kronisk sykdom (NB: pasienter med massiv vevs-LGL-infiltrasjon av milt, lever og benmarg og med aggressiv klinisk atferd anses å ha aggressiv NK-LGL-leukemi og bør ikke være inkludert).
  • Alder over 18 år
  • ECOG-ytelsesstatus på 0-2
  • Forventet levetid på minst 1 år
  • Mangel på tidligere behandling (unntatt med G-CSF eller transfusjoner)

  • Minst én indikasjon på behandling:

    • Isolert alvorlig nøytropeni (ANC
    • Anemi (uansett den underliggende mekanismen: ren rødcelleaplasi eller marginfiltrasjon) som krever transfusjoner på mer enn 2 enheter i to måneder før inkludering, eller symptomatisk anemi (hemoglobin
    • Tilknyttede komplikasjoner som systemiske sykdommer eller autoimmune sykdommer (dvs. tilbakevendende uveitt, kutan vaskulitt, autoimmun hemolytisk anemi, idiopatisk trombocytopenisk purpura, revmatoid artritt resistent mot steroider og/eller immunmodulatorer (kolkicin, disulon, hydroklorokin)) og rettferdiggjør en behandling med metotreksat eller cyklofosfamid
  • Skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

  • Manglende evne til å forstå eller følge studieprosedyrer
  • Tidligere eller samtidig malignitet innen de siste 5 årene unntatt inaktiv ikke-melanomatøs hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen
  • Andre alvorlige medisinske sykdommer, som lever-, nyre-, hjerte-, lunge-, nevrologisk eller metabolsk sykdom som vil utelukke pasientens evne til å tolerere metotreksat, cyklofosfamid eller ciklosporin A
  • Reaktiv LGL-lymfocytose (dvs. etter virusinfeksjon)
  • ALAT/ASAT eller alkaliske fosfataser >3 ganger normale verdier
  • Kreatinin clairance
  • Serologiske bevis på HIV-, hepatitt C- eller hepatitt B-infeksjon
  • Ikke effektiv prevensjon
  • Positiv graviditetstest
  • Sykepleie kvinne

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Aktiv komparator: METOTREKSAT

I trinn 1 vil 55 pasienter få metotreksat 10 mg/m² oralt en gang i uken, (ved delte doser på 5 mg/m2 om morgenen og 5 mg/m2 om natten), det vil si 2 tabletter á 2,5 mg ved hver inntak

I trinn 2 vil respondere ved måned 4 (CR eller PR) bli behandlet i 8 ekstra måneder med metotreksat i samme dose.

Ikke-reagerte i måned 4 vil bli randomisert og behandlet enten av:

  • Cyklofosfamid gitt ved 100 mg oralt én gang daglig, det vil si 2 tabletter på 50 mg ved hver inntak mellom måned 5 og måned 8, redusert til 50 mg oralt én gang daglig utover måned 8 for respondere ved måned 8;
  • Ciklosporin A levert med 3 mg/kg per dag (ved delte doser på 1,5 mg/kg om morgenen og 1,5 mg/kg om natten) oralt administrert.
Legemiddel: Metotreksat
metotreksat 10 mg/m² oralt en gang i uken (ved delte doser på 5 mg/m2 om morgenen og 5 mg/m2 om natten), det vil si 2 tabletter á 2,5 mg ved hver inntak, i løpet av 4 måneder.
Aktiv komparator: CYKLOFOSFAMID

I trinn 1 vil 55 pasienter få cyklofosfamid 100 mg oralt en gang daglig, det vil si 2 tabletter á 50 mg ved hvert inntak.

I trinn 2 vil respondere ved måned 4 (CR eller PR) bli behandlet i ytterligere 8 måneder med cyklofosfamid (ved 50 mg oralt én gang daglig);

Ikke-reagerte i måned 4 vil bli randomisert og behandlet enten av:

  • Metotreksat administrert med 10 mg/m2 oralt en gang i uken (ved delte doser på 5 mg/m2 om morgenen og 5 mg/m2 om natten), det vil si 2 tabletter på 2,5 mg ved hver inntak;
  • Ciklosporin A levert med 3 mg/kg per dag (ved delte doser på 1,5 mg/kg om morgenen og 1,5 mg/kg om natten) oralt administrert.
Legemiddel: Cyklofosfamid
cyklofosfamid 100 mg oralt en gang daglig, det vil si 2 tabletter á 50 mg ved hver inntak, i løpet av 4 måneder.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Fullstendig svar (CR)
Tidsramme: i måned 4
Hovedendepunktet vil være den hematologiske CR-frekvensen evaluert etter 4 måneders behandling (binært endepunkt). Fullstendig respons (CR) er definert som en normalisering av klinisk undersøkelse (forsvinning av splenomegali) og en fullstendig normalisering av blodverdier (dvs. hemoglobin >12g/dL, blodplater >150x109/L, ANC >1,5x109/L), lymfocytose
i måned 4

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
samlet svarprosent (ORR)
Tidsramme: ved måned 4, og på måned 8 og måned 12 i ikke-svarende på måned 4
Hematologisk total responsrate (ORR) definert som summen av komplette responser og delvise responser over det totale antallet pasienter.
ved måned 4, og på måned 8 og måned 12 i ikke-svarende på måned 4
Fullstendig svar (CR)
Tidsramme: i måned 8 og måned 12
Fullstendig respons (CR) er definert som en normalisering av klinisk undersøkelse (forsvinning av splenomegali) og en fullstendig normalisering av blodverdier (dvs. hemoglobin >12g/dL, blodplater >150x109/L, ANC >1,5x109/L), lymfocytose
i måned 8 og måned 12
Hematologisk partiell respons (PR)
Tidsramme: i måned 4, måned 8 og måned 12
Hematologisk partiell respons (PR) definert som en forbedring i blodtellinger som ikke oppfyller kriteriene for fullstendig remisjon (f.eks. ANC øker med mer enn 50 % og når mer enn 0,5 men mindre enn 1,5x109/L med ikke-tilbakefall av infeksjoner, eller hemoglobinnivå som øker mer enn 2 g/dL fra baseline og transfusjonsbehov stopper uten normalisering av hemoglobinnivået definert som hemoglobin >12g/dL).
i måned 4, måned 8 og måned 12
Progressiv sykdom
Tidsramme: i måned 4, måned 8 og måned 12
Progressiv sykdom definert som forverring av cytopeni eller organomegali eller forekomst av infeksjoner.
i måned 4, måned 8 og måned 12
Tid til tilbakefall
Tidsramme: fra måned 4 til endepunkt (hos førstelinjebehandlingsresponderer)
Tid til tilbakefall (sensurert variabel). Tilbakefall er definert som gjentakelse av enten nøytropeni eller anemi (ANC
fra måned 4 til endepunkt (hos førstelinjebehandlingsresponderer)
Tid til tilbakefall
Tidsramme: fra måned 8 til endepunkt (hos andrelinjebehandlingsresponderere)
Tid til tilbakefall (sensurert variabel). Tilbakefall er definert som gjentakelse av enten nøytropeni eller anemi (ANC
fra måned 8 til endepunkt (hos andrelinjebehandlingsresponderere)
Molekylær remisjon
Tidsramme: ved måned 4 og måned 12 for hematologiske komplette respondere

Molekylær remisjon definert som forsvinningen av det klonale mønsteret av TCR gamma multipleks omorganisering og fenotypisk remisjon er definert som:

  • For T-subtypen: forsvinning av overskuddet av CD3+/CD8+-celler (eller forsvinning av LGL-klonen i henhold til den spesifikke subtypen observert ved inkludering);
  • For NK-subtypen: forsvinning av overskudd av CD3-/CD56+-celler (eller forsvinning av LGL-klonen i henhold til den spesifikke subtypen observert ved inkludering)
ved måned 4 og måned 12 for hematologiske komplette respondere
Uønskede hendelser rate
Tidsramme: Måned 2, Måned 4, Måned 6, Måned 8, Måned 10, Måned 12
Uønskede hendelser rate
Måned 2, Måned 4, Måned 6, Måned 8, Måned 10, Måned 12
Samsvar
Tidsramme: Måned 2, Måned 4, Måned 6, Måned 8, Måned 10, Måned 12
Samsvar
Måned 2, Måned 4, Måned 6, Måned 8, Måned 10, Måned 12
forholdet mellom responsen på behandlingen og den fenotypiske subtypen
Tidsramme: Dag 1
Identifikasjon av et forhold mellom responsen på behandling og den fenotypiske subtypen karakterisert ved panelet av monoklonale antistoffer definert i underseksjonen for hjelpestudiet.
Dag 1

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Rennes University Hospital

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

26. november 2013

Primær fullføring (Faktiske)

5. februar 2024

Studiet fullført (Antatt)

26. mai 2027

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

22. oktober 2013

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

4. november 2013

Først lagt ut (Antatt)

5. november 2013

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Antatt)

14. februar 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

13. februar 2024

Sist bekreftet

1. februar 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • LGL

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Metotreksat

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Guinea

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere