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Ensayo prospectivo, multicéntrico, de fase II, aleatorizado y controlado en dos grupos paralelos que comparan la eficacia de dos fármacos inmunosupresores (metotrexato, ciclofosfamida) en la leucemia de linfocitos granulares grandes (LGL)

13 de febrero de 2024 actualizado por: Rennes University Hospital

Ensayo prospectivo, secuencial, de asignación múltiple, multicéntrico, de fase II, aleatorizado, controlado en dos grupos paralelos que compara la eficacia de dos fármacos inmunosupresores (metotrexato, ciclofosfamida) en la leucemia de linfocitos granulares grandes

La leucemia LGL representa un subtipo raro de trastornos linfoproliferativos crónicos T o NK. Es una enfermedad indolente, las principales complicaciones hematológicas o autoinmunes llevan a un tratamiento en más del 60% de los pacientes.

Los investigadores crearon en el Hospital Universitario de Rennes una base de datos de más de 300 pacientes con leucemia LGL de los principales servicios franceses que apoyan esta enfermedad y publicaron en 2010 la mayor serie de pacientes del mundo (n = 229). Sin embargo, la heterogeneidad limitada y los datos retrospectivos recopilados, como todos los publicados anteriormente, dificultan la propuesta de opciones de tratamiento consensuadas. Si los tratamientos de primera y segunda línea se basan en el uso de inmunosupresores con metotrexato, ciclofosfamida o ciclosporina A, ninguna molécula ha demostrado superioridad sobre otras. El metotrexato y la ciclofosfamida se utilizan principalmente en primera línea. Los investigadores solo tienen en la literatura datos sobre unos 100 pacientes tratados con cualquiera de estos fármacos. Combinando los resultados de nuestra serie con los de la literatura, los investigadores estiman la tasa de respuesta global (RG) y la tasa de respuesta completa (CR) respectivas en 55% y 30% para metotrexato, y 60% y 50% para ciclofosfamida.

Por lo tanto, hay cuatro objetivos en este estudio:

  1. comparar las eficacias respectivas de metotrexato y ciclofosfamida cuando se administran como terapias de primera línea en pacientes que padecen leucemia T/NK LGL con neutropenia grave o neutropenia asociada con infecciones y/o anemia que requiere transfusiones y/o enfermedad autoinmune asociada
  2. evaluar el porcentaje de pacientes refractarios a metotrexato o ciclofosfamida para los que un tratamiento de segunda línea es eficaz
  3. explorar, en caso de falta de respuesta al tratamiento de primera línea, la eficacia de la ciclosporina A, realizándose la comparación con el tratamiento que no se administró en el tratamiento de primera línea
  4. evaluar la tasa de respuesta según el subtipo fenotípico de leucemia LGL.

Descripción general del estudio

Estado

Activo, no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

La leucemia de linfocitos granulares grandes (LGL) es un trastorno clonal que implica la invasión tisular de la médula, el bazo y el hígado. La presentación clínica está dominada por infecciones recurrentes asociadas con neutropenia, anemia, esplenomegalia y enfermedades autoinmunes, particularmente artritis reumatoide. Tanto los subtipos de células T como de células NK de la leucemia LGL son enfermedades indolentes y se consideran una enfermedad crónica y conducen a un tratamiento en más del 60% de los pacientes.

La leucemia LGL muestra un curso clínico crónico. Las recomendaciones con respecto a la terapia son similares para ambos subtipos. Las indicaciones para el tratamiento incluyen 1) neutropenia severa (ANC

No existe un tratamiento estándar para los pacientes con leucemia LGL. Los numerosos informes de casos publicados no proporcionan un consenso para un tratamiento en particular. Las seis series más grandes publicadas en la literatura hasta el momento (que recopilan datos de más de 40 pacientes) son retrospectivas.

La terapia inmunosupresora sigue siendo la base del tratamiento que incluye tres agentes únicos, es decir, metotrexato, ciclofosfamida oral y ciclosporina A. Sin embargo, no se han realizado ensayos prospectivos con un gran número de pacientes y ninguna molécula ha demostrado superioridad sobre otras.

Los investigadores crearon en el Hospital Universitario de Rennes una base de datos de más de 300 pacientes con leucemia LGL de los principales servicios franceses que apoyan esta enfermedad y publicaron en 2010 la mayor serie de pacientes del mundo (n = 229). Sin embargo, la heterogeneidad limitada y los datos retrospectivos recopilados, como todos los publicados anteriormente, dificultan la propuesta de opciones de tratamiento consensuadas. Combinando los resultados de nuestra serie con los de la literatura, los investigadores estiman que la tasa de respuesta global y la tasa de respuesta completa son del 55 % y 30 % con metotrexato, del 60 % y 50 % con ciclofosfamida, y del 55 % y menos del 20 % con ciclosporina A , respectivamente.

Por lo tanto, hay cuatro objetivos en este estudio:

  1. comparar las eficacias respectivas de metotrexato y ciclofosfamida cuando se administran como terapias de primera línea en pacientes que padecen leucemia T/NK LGL con neutropenia grave o neutropenia asociada con infecciones y/o anemia que requiere transfusiones y/o enfermedad autoinmune asociada
  2. evaluar el porcentaje de pacientes refractarios a metotrexato o ciclofosfamida para los que un tratamiento de segunda línea es eficaz
  3. explorar, en caso de falta de respuesta al tratamiento de primera línea, la eficacia de la ciclosporina A, realizándose la comparación con el tratamiento que no se administró en el tratamiento de primera línea
  4. evaluar la tasa de respuesta según el subtipo fenotípico de leucemia LGL.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

166

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Ubicaciones de estudio

  • Francia
      • Amiens, Francia, 80054
        • CHU Sud
      • Angers, Francia, 49033
        • Chu Angers
      • Antibes, Francia
        • Intern medecine Service - CH Antibes-Juan-les-Pins
      • Avignon, Francia, 84902
        • Hematology Service - CH Avignon
      • Bayonne, Francia
        • Hematology Service - CH de la cote basque
      • Beauvais, Francia, 60021
        • hematology service - CH Beauvais
      • Besançon, Francia, 25030
        • Hematology Service - CH Jean Minjoz
      • Beziers, Francia, 34500
        • Hematology Service - CH Beziers
      • Bobigny, Francia, 93009
        • Hematology Unit - HOpital Avicienne
      • Boulogne sur Mer, Francia, 62321
        • Hematology Service - CH Docteur Duchenne
      • Brest, Francia, 29609
        • Hematology Service - CH de Brest
      • Caen, Francia, 14076
        • Hematology Service - CH François Baclesse
      • Chartres, Francia, 28018
        • hematology Service - CH Louis Pasteur
      • Cholet, Francia, 49300
        • Centre Hospitalier de Cholet
      • Clamart, Francia, 92141
        • Hopital Inter-Armées Percy
      • Clermont-Ferrand, Francia, 63003
        • hematology Service - CHU Estaing
      • Colmar, Francia, 68024
        • Hematology Service - Civils hospital
      • Corbeil Essonnes, Francia, 91110
        • Hematology Service CHSF
      • Creteil, Francia, 94000
        • CHU Henri Mondor Lymphoid Hemopathy Unit
      • Grenoble, Francia, 38043
        • Hematology Unit CH Michalon
      • La Roche sur Yon, Francia, 85925
        • Hematology Unit CHD Vendée
      • Le Mans, Francia, 72000
        • Hematology Unit CH LE MANS
      • Libourne, Francia, 33500
        • CH Robert Boulin
      • Lille, Francia, 59037
        • Hematology Unit CHRU Lille
      • Limoges, Francia, 87042
        • Hematology Unit CHU Dupuytren
      • Lorient, Francia, 56322
        • CH de Bretagne Sud
      • Marseille, Francia, 13005
        • Hematology Unit CHU La Conception
      • Marseille, Francia, 13009
        • Hematology Unit - Institut Paoli-Calmettes
      • Meaux, Francia, 77100
        • Hematology Unit CH Meaux
      • Metz, Francia, 57000
        • Hematology Unit CH Notre Dame Bon Secours
      • Montpellier, Francia, 34295
        • Hematogy Unit CHU ST ELOI
      • Mulhouse, Francia, 68070
        • Hematology Unit CH E.MULLER
      • Nantes, Francia
        • Internal Medicine - CHU Hotel Dieu
      • Nice, Francia
        • Oncology Unit CH Antoine Lacassagne
      • Nimes, Francia, 30029
        • hematology Unit CHU Caremeau
      • Orleans, Francia, 45067
        • Hematology Unit - CHR Orleans
      • Paris, Francia, 75013
        • Hematology Service - Hopital La Pitié Salpetrière
      • Paris, Francia, 75181
        • Hematology Unit - Hopital Hotel Dieu
      • Paris, Francia, 75571
        • Hematology Unit - Hopital Saint Antoine
      • Paris, Francia, 75743
        • AP-HP Hôpital Necker - Enfants Malades
      • Paris, Francia
        • Hematology Unit - Hopital Saint Louis
      • Perpignan, Francia, 66000
        • Hematology Unit Hopital Saint Jean
      • Pessac, Francia, 33604
        • Hematology Service- CH Haut Leveque
      • Pierre Benite, Francia, 69310
        • Hematology Unit CH LYON SUD
      • Poitiers, Francia, 86000
        • Hematology Unit CHU La Miletrie
      • Pontoise, Francia, 95000
        • Hematology Unit CH René DUBOS
      • Pringy, Francia, 74374
        • CH Annecy - Hematology Service
      • Reims, Francia, 51092
        • Hematology Unit- Hopital Robert Debré
      • Rennes, Francia, 35000
        • Hematology Service - CHU of Rennes
      • Rouen, Francia, 76038
        • Hematology Unit - CH Becquerel
      • Saint Priest en Jarez, Francia, 60008
        • Oncology Unit - Institut de cancérologie de la Loire
      • Saint Quentin, Francia, 21000
        • CH Saint Quentin Oncohematology
      • Saint-Brieuc, Francia, 22027
        • CH Yves Lefoll
      • Toulouse, Francia, 31000
        • Hematology Unit CHU Toulouse
      • Tours, Francia, 37044
        • Hematology Unit CHU Bretonneau
      • Vandoeuvre les Nancy, Francia, 54511
        • Hematology Unit Hopitaux de Brabois
      • Vannes, Francia, 56017
        • Intern Medecine Unit CHBA
      • Versailles, Francia, 78157
        • Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Criterios comunes de leucemia LGL: el diagnóstico se basa en una expansión de sangre periférica LGL crónica (>0,5x109/L), que suele durar más de 6 meses

  • Criterios específicos para leucemia T-LGL o linfocitosis NK-LGL o leucemia crónica NK-LGL:

    • Criterios específicos para la leucemia T-LGL:
  • Expresión de marcadores de superficie LGL compatibles con un fenotipo de células T activadas (comúnmente alfa-beta+/CD3+/CD8+/CD57+ y/o CD16+) o células T gamma-delta+;

  • Reordenamiento clonal del gen TCRγ usando PCR o expresión específica y clonal de Vβ usando FCM.

    • Criterios específicos para la linfocitosis NK-LGL o la leucemia crónica NK LGL:
  • Expresión de marcadores de superficie LGL compatibles con un fenotipo de células NK (comúnmente CD3-/CD8+/CD16+ y/o CD16+/CD56+);
  • Células NK CD56+ o CD16+ superiores a 0,75x109/L;
  • El término linfocitosis crónica NK-LGL se utiliza para pacientes con enfermedad crónica (NB: los pacientes con infiltración masiva de tejido LGL del bazo, el hígado y la médula ósea y que presentan un comportamiento clínico agresivo se considera que tienen leucemia NK-LGL agresiva y no deben ser incluido).
  • Edad mayor de 18 años
  • Estado funcional ECOG de 0-2
  • Esperanza de vida de al menos 1 año
  • Ausencia de tratamiento previo (excepto con G-CSF o transfusiones)

  • Al menos una indicación de tratamiento:

    • Neutropenia severa aislada (ANC)
    • Anemia (cualquiera que sea el mecanismo subyacente: aplasia pura de glóbulos rojos o infiltración de la médula) que requiere transfusiones de más de 2 unidades durante dos meses antes de la inclusión, o anemia sintomática (hemoglobina
    • Complicaciones asociadas, como enfermedades sistémicas o enfermedades autoinmunes (es decir, uveítis recurrente, vasculitis cutánea, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, artritis reumatoide resistente a esteroides y/o inmunomoduladores (colchicina, disulona, ​​hidrocloroquina)) y que justifiquen tratamiento con metotrexato o ciclofosfamida
  • Consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

  • Incapacidad para comprender o seguir los procedimientos del estudio.
  • Neoplasia maligna previa o concurrente en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel no melanomatoso inactivo o carcinoma in situ del cuello uterino
  • Otras enfermedades médicas graves, como enfermedades hepáticas, renales, cardíacas, pulmonares, neurológicas o metabólicas que impedirían la capacidad del paciente para tolerar el metotrexato, la ciclofosfamida o la ciclosporina A
  • Linfocitosis LGL reactiva (es decir, después de una infección viral)
  • ALAT/ASAT o fosfatasas alcalinas > 3 veces los valores normales
  • clarificación de creatinina
  • Evidencia serológica de infección por VIH, hepatitis C o hepatitis B
  • anticoncepción no eficaz
  • prueba de embarazo positiva
  • mujer lactante

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador activo: METOTREXATO

En el paso 1, 55 pacientes recibirán metotrexato 10 mg/m² por vía oral una vez a la semana, (en dosis fraccionadas de 5 mg/m2 por la mañana y 5 mg/m2 por la noche), es decir 2 comprimidos de 2,5 mg en cada toma

En el paso 2, los respondedores en el Mes 4 (CR o PR) serán tratados durante 8 meses adicionales con metotrexato en la misma dosis.

Los que no respondan en el Mes 4 serán aleatorizados y tratados por:

  • Ciclofosfamida administrada a 100 mg por vía oral una vez al día, es decir, 2 tabletas de 50 mg en cada toma entre el Mes 5 y el Mes 8, reducida a 50 mg por vía oral una vez al día más allá del Mes 8 para respondedores en el Mes 8;
  • Ciclosporina A administrada a razón de 3 mg/kg por día (en dosis fraccionadas de 1,5 mg/kg por la mañana y 1,5 mg/kg por la noche) administrada por vía oral.
Droga: Metotrexato
metotrexato 10mg/m² por vía oral una vez a la semana, (en dosis fraccionadas de 5 mg/m2 por la mañana y 5 mg/m2 por la noche), es decir 2 comprimidos de 2,5 mg en cada toma, durante 4 meses.
Comparador activo: CICLOFOSFAMIDA

En el paso 1, 55 pacientes recibirán ciclofosfamida 100 mg por vía oral una vez al día, es decir, 2 comprimidos de 50 mg en cada toma.

En el paso 2, los respondedores en el Mes 4 (CR o PR) serán tratados durante 8 meses adicionales con ciclofosfamida (a 50 mg por vía oral una vez al día);

Los que no respondan en el Mes 4 serán aleatorizados y tratados por:

  • Metotrexato administrado a 10 mg/m2 por vía oral una vez a la semana (en dosis fraccionadas de 5 mg/m2 por la mañana y 5 mg/m2 por la noche), es decir 2 comprimidos de 2,5 mg en cada toma;
  • Ciclosporina A administrada a razón de 3 mg/kg por día (en dosis fraccionadas de 1,5 mg/kg por la mañana y 1,5 mg/kg por la noche) administrada por vía oral.
Droga: Ciclofosfamida
ciclofosfamida 100 mg por vía oral una vez al día, es decir 2 comprimidos de 50 mg en cada toma, durante 4 meses.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Respuesta completa (CR)
Periodo de tiempo: en el Mes 4
El punto final principal será la tasa de RC hematológica evaluada después de 4 meses de tratamiento (punto final binario). La respuesta completa (CR) se define como una normalización del examen clínico (desaparición de la esplenomegalia) y una normalización completa de los recuentos sanguíneos (es decir, hemoglobina >12 g/dL, plaquetas >150x109/L, ANC >1,5x109/L), linfocitosis
en el Mes 4

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: en el Mes 4, y en el Mes 8 y el Mes 12 en los no respondedores en el Mes 4
Tasa de respuesta global (ORR) hematológica definida como la suma de respuestas completas y respuestas parciales sobre el número total de pacientes.
en el Mes 4, y en el Mes 8 y el Mes 12 en los no respondedores en el Mes 4
Respuesta completa (CR)
Periodo de tiempo: en el Mes 8 y el Mes 12
La respuesta completa (CR) se define como una normalización del examen clínico (desaparición de la esplenomegalia) y una normalización completa de los recuentos sanguíneos (es decir, hemoglobina >12 g/dL, plaquetas >150x109/L, ANC >1,5x109/L), linfocitosis
en el Mes 8 y el Mes 12
Respuesta parcial hematológica (PR)
Periodo de tiempo: en el Mes 4, Mes 8 y Mes 12
Respuesta parcial (PR) hematológica definida como una mejora en los recuentos sanguíneos que no cumplen los criterios para una remisión completa (p. ej., ANC que aumenta más del 50 % y llega a más de 0,5 pero menos de 1,5 x 109/L sin recurrencia de infecciones, o el nivel de hemoglobina aumenta más de 2 g/dL desde el valor inicial y los requisitos de transfusión se detienen sin normalización del nivel de hemoglobina definido como hemoglobina >12 g/dL).
en el Mes 4, Mes 8 y Mes 12
Enfermedad progresiva
Periodo de tiempo: en el Mes 4, Mes 8 y Mes 12
Enfermedad progresiva definida como empeoramiento de la citopenia u organomegalia o incidencia de infecciones.
en el Mes 4, Mes 8 y Mes 12
Tiempo hasta la recaída
Periodo de tiempo: desde el mes 4 hasta el punto final (en respondedores de tratamiento de primera línea)
Tiempo hasta la recaída (variable censurada). La recaída se define como la reaparición de neutropenia o anemia (ANC
desde el mes 4 hasta el punto final (en respondedores de tratamiento de primera línea)
Tiempo hasta la recaída
Periodo de tiempo: desde el Mes 8 hasta el punto final (en respondedores al tratamiento de segunda línea)
Tiempo hasta la recaída (variable censurada). La recaída se define como la reaparición de neutropenia o anemia (ANC
desde el Mes 8 hasta el punto final (en respondedores al tratamiento de segunda línea)
Remisión molecular
Periodo de tiempo: en el Mes 4 y el Mes 12 para respondedores hematológicos completos

La remisión molecular definida como la desaparición del patrón clonal del reordenamiento múltiplex gamma TCR y la remisión fenotípica se define como:

  • Para el subtipo T: desaparición del exceso de células CD3+/CD8+ (o desaparición del clon LGL según el subtipo específico observado en la inclusión);
  • Para el subtipo NK: desaparición del exceso de células CD3-/CD56+ (o desaparición del clon LGL según el subtipo específico observado en la inclusión)
en el Mes 4 y el Mes 12 para respondedores hematológicos completos
Tasa de eventos adversos
Periodo de tiempo: Mes 2, Mes 4, Mes 6, Mes 8, Mes 10, Mes 12
Tasa de eventos adversos
Mes 2, Mes 4, Mes 6, Mes 8, Mes 10, Mes 12
Cumplimiento
Periodo de tiempo: Mes 2, Mes 4, Mes 6, Mes 8, Mes 10, Mes 12
Cumplimiento
Mes 2, Mes 4, Mes 6, Mes 8, Mes 10, Mes 12
relación entre la respuesta al tratamiento y el subtipo fenotípico
Periodo de tiempo: Día 1
Identificación de una relación entre la respuesta al tratamiento y el subtipo fenotípico caracterizado por el panel de anticuerpos monoclonales definido en el subapartado de estudio auxiliar.
Día 1

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Rennes University Hospital

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

26 de noviembre de 2013

Finalización primaria (Actual)

5 de febrero de 2024

Finalización del estudio (Estimado)

26 de mayo de 2027

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

22 de octubre de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

4 de noviembre de 2013

Publicado por primera vez (Estimado)

5 de noviembre de 2013

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimado)

14 de febrero de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

13 de febrero de 2024

Última verificación

1 de febrero de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • LGL

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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