Dabrafenib/Trametinib、BRAF 或 BRAF 和 MEK 术前与 BRAF 和 MEK 术后、IIB 期、黑色素瘤与脑代谢物、生物标志物和代谢物
2018年7月20日 更新者：GlaxoSmithKline
在患有 BRAF 突变阳性转移性黑色素瘤的受试者中使用 Dabrafenib 和 Dabrafenib 与 Trametinib 联合进行术前治疗的开放标签、多中心、推论研究
这是一项针对 GSK2118436 的全球性、多中心、开放标签研究，在多达 30 名患有可切除的 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性脑转移性黑色素瘤的可评估受试者中进行。
本研究中的所有受试者都需要有可及的颅外转移灶，并且愿意接受重复活检。
第一批 15 名受试者将在手术前 7 至 14 天口服达拉非尼 150mg，每天两次 (BID)（A 组）；第二组 15 名受试者将在手术前接受 dabrafenib 150 mg BID 和 trametinib 2 mg 的组合，每天一次，持续 7 至 14 天（队列 B）。
本研究的主要目的是确定两个 BRAF V600E/K 突变受试者队列中达拉非尼、其代谢物和曲美替尼（仅限队列 B）在脑实质转移瘤、颅外转移瘤和外周血（血浆）中的水平和分布- 已经转移到大脑的阳性黑色素瘤。
将跟踪所有受试者的生存和新的抗癌治疗总共两年或直到死亡或受试者希望退出进一步的随访。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
6
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 签署书面知情同意书
- 经组织学证实的转移性黑色素瘤（IV 期），携带 BRAF V600E 或 V600K 突变，经认证用于临床诊断目的的测试确定。 以前进行的经过认证的 BRAF 测试是可以接受的。 如果没有先前的 BRAF 突变检测结果，则首选远处转移检测，但也可以接受区域转移或原发肿瘤检测
- 至少一处颅内病灶 >=1.0 cm 但 <=4.0 cm，主治医师认为可以手术切除，且临床上没有立即局部治疗的指征
- 根据主治医师的判断，至少有两个易于活检的颅外病灶。 容易触及的肿瘤可能包括皮肤、皮下和浅表淋巴结转移。
- 年龄 >18 岁。
- 能够吞咽和保留口服药物
- 有生育能力的女性必须愿意在研究期间采用可接受的节育方法
- 有生育能力的女性必须在首次接受研究治疗后 14 天内进行血清妊娠试验阴性。
- 必须能够理解并遵守协议要求和说明
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2
- 必须具有以下筛选值定义的足够器官功能（允许重新测试临界筛选器官功能和输血、生长因子等治疗）：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >=1.2x10^9/L
- 血红蛋白 >=9 克/分升
- 血小板 >=100x10^9/L
- 血清胆红素 <=1.5 x 正常上限 (ULN)
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) <=2.5xULN
- 血清肌酐 <=1.5 mg/dL（如果血清肌酐 >1.5 mg/dL，使用标准 Cockcroft 和 Gault 方法计算肌酐清除率 肌酐清除率必须 >50 mL/min）
- 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) <=1.3xULN
- 左心室射血分数 (LVEF) >= 机构正常下限 (LLN)
排除标准：
- 在开始 GSK2118436 之前至少 7 天，与脑转移相关的神经系统症状无法通过稳定或减少剂量的口服类固醇得到控制
- 既往接受过中枢神经系统 (CNS) 定向局部治疗，包括手术切除、全脑放疗 (WBRT)、立体定向放射外科 (SRS) 或伽玛刀 (GK)
- 既往接受过 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗
- 最近 3 周内的癌症治疗（延迟毒性化疗、广泛放疗、免疫疗法、生物疗法或大手术）或研究性抗癌药物，或在首次研究之前的最后 2 周内没有延迟毒性的化疗治疗。
- 在使用 GSK2118436 治疗期间，当前或预期使用禁用药物，包括酶诱导抗癫痫药物 (EIAED)。
- 存在软脑膜疾病或硬脑膜转移。
- 过去 5 年内有另一种活动性恶性肿瘤的病史，或具有已确认激活 RAS 突变的任何恶性肿瘤。 不需要进行前瞻性 RAS 突变检测，但是，如果已知先前 RAS 检测的结果，则必须将其用于评估资格。 具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史的受试者符合条件。
- 已知对颅内病变磁共振成像 (MRI) 所需的造影剂过敏，或 MRI 的其他禁忌症，即起搏器
- 目前使用治疗性华法林。 允许使用低分子肝素和预防性低剂量华法林
- 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版 (CTCAE v4.0) 先前抗癌治疗的 2 级或更高级别的未解决毒性，脱发除外
- 存在活动性胃肠道疾病或其他会严重影响药物吸收的疾病。
- 先前有症状的中风、痴呆或其他重要的中枢神经系统疾病（即 多发性硬化症）
- 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史
- 目前需要静脉注射抗生素的急性感染
- 已知葡萄糖 6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏病史
- 以下心脏异常的病史或证据：
- 使用 Bazett 公式校正 QT (QTc) 间期； (QTcB) >= 480 毫秒
- 随机分组前 6 个月内有急性冠脉综合征（包括心肌梗死或不稳定型心绞痛）、冠脉血管成形术或支架置入术史
- 过去 12 周内接受过冠状动脉成形术或支架置入术
- 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭
- 超声心动图 (ECHO) 记录的心脏瓣膜形态异常（>= 2 级）
- 有临床意义的不受控制的心律失常的病史或证据
- 治疗难治性高血压定义为收缩压 >140 mmHg 和/或舒张压 >90 mm Hg，抗高血压治疗无法控制
- 装有心内除颤器或永久起搏器的受试者
- 怀孕、哺乳或哺乳的女性
- 任何严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神障碍或其他可能影响受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的情况
- 已知对与 GSK2118436 化学相关的药物或禁忌其参与的赋形剂有立即或延迟的超敏反应或异质性
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列A
第一组 15 名受试者将接受口服达拉非尼 150 毫克，每天两次口服，持续 7 至 14 天，然后在队列 A 中进行手术；受试者将在开颅手术前接受至少 7 天的治疗，但不超过 14 天。
手术后仍有颅内和/或颅外转移的任一队列中的受试者可以在手术后不早于 72 小时内恢复使用 dabrafenib 150 mg BID 和 trametinib 2 mg 的组合，每天一次
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Dabrafenib 将以 50 mg 和 75 mg 胶囊的形式提供口服给药。
Dabrafenib 将用大约 200 mL 的水口服给药，每天两次。
Dabrafenib 应在禁食条件下给药。
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实验性的：队列B
第二组 15 名受试者将接受 dabrafenib 150 mg 每天两次联合曲美替尼 2 mg 每天一次（队列 B），手术前持续 7 至 14 天；受试者将在开颅手术前接受至少 7 天的治疗，但不超过 14 天。
手术后仍有颅内和/或颅外转移的任一队列中的受试者可以在手术后不早于 72 小时内恢复使用 dabrafenib 150 mg BID 和 trametinib 2 mg 的组合，每天一次
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Dabrafenib 将以 50 mg 和 75 mg 胶囊的形式提供口服给药。
Dabrafenib 将用大约 200 mL 的水口服给药，每天两次。
Dabrafenib 应在禁食条件下给药。
Trametinib 研究治疗药物将以 0.5 mg 和 2.0 mg 片剂的形式提供。
应在空腹条件下用大约 200 mL 水口服，饭前一小时或饭后两小时服用。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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外周血（血浆）中达拉非尼及其代谢物羟基-、羧基-和去甲基-达拉非尼的浓度
大体时间：第 15 天的手术前和手术后
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在脑转移瘤手术切除当天收集血样用于达拉非尼及其活性代谢物（包括羟基-、羧基-和去甲基-达拉非尼）的药代动力学分析，手术前收集两个样本，手术后收集两个样本中间间隔一小时。
收集血液后将其置于湿冰上。
在收集后 60 分钟内分离血浆，并冷冻在 -20 摄氏度。
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第 15 天的手术前和手术后
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Dabrafenib 及其代谢物羟基-、羧基-和去甲基-dabrafenib 在脑实质转移中的浓度
大体时间：第 15 天
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通过研究性液相色谱-质谱 (LC-MS)/MS 方法对药代动力学组织样品中达拉非尼及其代谢物、羟基-、羧基和去甲基-达拉非尼以及可能的其他药物相关物质的浓度进行了量化。
使用研究基质辅助激光解吸电离 (MALDI) 分析方法确定组织样本中达拉非尼及其代谢物、羟基-、羧基和去甲基-达拉非尼以及可能的其他药物相关物质的空间分布。
并未使用 MALDI 成像确定所有参与者的实质性脑转移和颅外转移（由 GSK 为前两名参与者完成）
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第 15 天
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CSF 样品中 Dabrafenib、其代谢物羟基-、羧基-和去甲基-dabrafenib) 和曲美替尼（仅限队列 B）的浓度。
大体时间：第 15 天的手术前和手术后
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计划但未收集用于达拉非尼及其活性代谢物（包括羟基-、羧基-和去甲基-达拉非尼和曲美替尼（视情况而定））的药代动力学分析的血样。
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第 15 天的手术前和手术后
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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脑脊液 (CSF) 样品中达拉非尼及其代谢物羟基-、羧基-和去甲基-达拉非尼的浓度
大体时间：第 15 天
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CSF 中 dabrafenib、其代谢物羟基-、羧基-和去甲基-dabrafenib 和曲美替尼的浓度（同意在脑肿瘤切除时选择性收集 CSF 的参与者）。
在脑转移切除术当天在手术室获得选择性收集的脑脊液。
仅收集并分析了一名参与者的脑脊液样本。
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第 15 天
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有丝分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路标志物发生变化的参与者人数
大体时间：直到第 15 天
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计划在治疗前、开颅手术期间和疾病进展时进行的成对颅外活检中 MAPK 通路标记物的变化，以及术后颅内和颅外活检之间标记物的变化，但由于研究因入组率低而终止，因此未进行。
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直到第 15 天
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放射学肿瘤发生变化的参与者人数
大体时间：长达 2 年
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计划将肿瘤放射学特征的变化与 (1) 达拉非尼、其代谢物和曲美替尼（在适当情况下）在脑转移、血浆和脑脊液中的水平，以及 (2) 肿瘤中的 MAPK 通路激活状态进行比较手术时间。
计划将结果与通过正电子发射断层扫描 (PET-CT) 成像确定的颅外转移的早期临床反应分析进行比较。
该分析已计划但未执行，因为研究因入组率低而终止
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长达 2 年
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颅内靶病灶最长直径 (SLD) 之和从基线到术前的百分比变化
大体时间：长达 2 年
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计划将颅内靶病灶 SLD 从基线到手术前颅内疾病评估的变化计算为相对于基线 SLD 的百分比变化。
计划针对每个队列的 V600E 和 V600K 分析人群进行报告，并在适当时进行汇总。
该分析是计划好的，但由于研究因入组率低而终止，因此未进行。
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长达 2 年
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未切除的颅内靶病灶 SLD 相对于基线的最大百分比变化
大体时间：长达 2 年
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计划将未切除颅内靶病灶的 SLD 相对于基线的最大变化计算为相对于基线 SLD 的百分比变化。
计划针对每个队列的 V600E 和 V600K 分析人群进行报告，并在适当时进行汇总。
该分析是计划好的，但由于研究因入组率低而终止，因此未进行。
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长达 2 年
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未切除病灶的总体颅外反应率的参与者百分比
大体时间：大约 2 年或死亡，以先发生者为准
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总体颅外反应率定义为根据修改后的实体瘤反应评估标准 (RECIST) 在任何时候具有完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 的参与者百分比。
最佳总体反应是从治疗开始到疾病进展/复发期间记录的最佳反应，并根据研究者在每个时间点对反应的评估以编程方式确定。
计划了总体颅外反应率，但由于研究因入组率低而终止，因此未进行分析。
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大约 2 年或死亡，以先发生者为准
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总体存活的参与者百分比
大体时间：大约 2 年或死亡，以先发生者为准
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总生存期，定义为从第一次接受研究治疗到因任何原因死亡的时间，计划使用 Kaplan-Meier 四分位数估计值以及两侧 95% 置信区间进行总结。
但由于入学率低而终止研究，因此未进行。
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大约 2 年或死亡，以先发生者为准
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生命体征异常的参与者人数
大体时间：长达 2 年
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计划进行生命体征测量，包括体温、呼吸频率、收缩压和舒张压以及脉率，但在研究终止时既没有总结也没有列出。
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长达 2 年
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体检异常人数
大体时间：长达 2 年
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计划进行全面的身体检查，包括对头部、眼睛、耳朵、鼻子、喉咙、皮肤、甲状腺、肺、心血管、腹部（肝脏和脾脏）、淋巴结和四肢的评估。
还计划测量和记录身高和体重。
计划在筛选时和第 12 个月或停止时（如果停止发生在第 12 个月。
如果参与者在筛选后 6 个月内进行了泌尿生殖系统和直肠检查，则无需在筛选时重复这些评估。
但由于研究终止，体检数据并未汇总和列出。
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长达 2 年
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12 导联心电图 (ECG) 异常的参与者人数
大体时间：放映
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计划在研究期间使用自动计算心率并测量 PR、QRS、QT 和校正 QT (QTc) 间隔的 ECG 机器在筛选时获得 112 导联 ECG。
在每次评估中，计划由现场合格人员在半卧位或仰卧位至少休息五分钟后执行 12 导联心电图检查。
但由于研究终止，12 导联心电图的数据并未汇总和列出。
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放映
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超声心动图 (ECHO) 异常的参与者人数
大体时间：长达 2 年
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ECHO 包括对左心室射血分数 (LVEF) 和左右瓣膜病变的评估。
ECHO 计划在筛选时、第 8 周和每 16 周进行一次，直至停药。
ECHO 的数据未在研究终止时进行总结和列出。
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长达 2 年
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临床实验室评估异常的参与者人数
大体时间：长达 2 年
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实验室评估包括血液学、标准化学、凝血、血清妊娠等参数。
这些参数的评估计划由中心实验室在筛选、手术前一天、重启后每 4 周和停药后进行，但由于研究因入组率低而终止，因此未进行分析。
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长达 2 年
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发生不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：长达 2 年
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AE 定义为参与者或临床研究参与者的任何不良医疗事件，暂时与医药产品的使用相关，无论是否被认为与医药产品相关。
使用监管活动医学词典 (MedDRA)，无论是否开始新的癌症治疗，从研究治疗的第一剂给药到研究治疗停止后 30 天，收集 AE
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长达 2 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年4月8日
初级完成 (实际的)
2017年4月26日
研究完成 (实际的)
2017年4月26日
研究注册日期
首次提交
2013年10月31日
首先提交符合 QC 标准的
2013年10月31日
首次发布 (估计)
2013年11月7日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年8月17日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年7月20日
最后验证
2018年7月1日
更多信息
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