Esta página se tradujo automáticamente y no se garantiza la precisión de la traducción. por favor refiérase a versión inglesa para un texto fuente.

Dabrafenib/trametinib, BRAF o BRAF Y MEK Preoperatorio Con BRAF y MEK Postoperatorio, Fase IIB, Melanoma Con metástasis cerebrales, biomarcadores y metabolitos

20 de julio de 2018 actualizado por: GlaxoSmithKline

Un estudio de corolario abierto, multicéntrico de la terapia preoperatoria con dabrafenib y la combinación de dabrafenib con trametinib en sujetos con melanoma metastásico positivo para la mutación BRAF en el cerebro

Este es un estudio global, multicéntrico, abierto, de GSK2118436 realizado en hasta 30 sujetos evaluables con melanoma metastásico en el cerebro resecable, con mutación BRAF V600E o V600K positiva. Se requiere que todos los sujetos de este estudio tengan metástasis extracraneales accesibles y estén de acuerdo en someterse a biopsias repetitivas. La primera cohorte de 15 sujetos recibirá dabrafenib por vía oral 150 mg dos veces al día (BID) durante 7 a 14 días antes de la cirugía (Cohorte A); la segunda cohorte de 15 sujetos recibirá la combinación de dabrafenib 150 mg BID y trametinib 2 mg una vez al día durante 7 a 14 días antes de la cirugía (Cohorte B). El propósito principal de este estudio es determinar los niveles y la distribución de dabrafenib, sus metabolitos y trametinib (cohorte B solamente) en metástasis cerebrales parenquimatosas, metástasis extracraneales y sangre periférica (plasma) dentro de dos cohortes de sujetos con mutación BRAF V600E/K Melanoma positivo que ha hecho metástasis en el cerebro. Todos los sujetos serán seguidos para la supervivencia y la nueva terapia contra el cáncer durante un total de dos años o hasta la muerte o hasta que el sujeto desee retirarse del seguimiento adicional.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

6

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Australia
    • New South Wales
      • North Sydney, New South Wales, Australia, 2060
        • GSK Investigational Site
  • Estados Unidos
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
        • GSK Investigational Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • GSK Investigational Site

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Consentimiento informado por escrito firmado
  • Melanoma metastásico confirmado histológicamente (etapa IV), portador de la mutación BRAF V600E o V600K según lo determinen las pruebas certificadas con fines de diagnóstico clínico. Se aceptan pruebas BRAF certificadas realizadas previamente. Si no se dispone de resultados previos de pruebas de mutación BRAF, se prefiere la prueba de una metástasis a distancia, pero también es aceptable la prueba de una metástasis regional o un tumor primario.
  • Al menos una lesión intracraneal >=1,0 cm pero <=4,0 cm que puede ser tratada con resección quirúrgica en opinión de los médicos tratantes, y para la cual la terapia local inmediata no está clínicamente indicada
  • Al menos dos lesiones extracraneales que sean de fácil acceso para biopsia, a juicio del médico tratante. Los tumores de fácil acceso pueden incluir metástasis en los ganglios linfáticos cutáneos, subcutáneos y superficiales.
  • Edad > 18 años.
  • Capaz de tragar y retener la medicación oral.
  • Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a practicar métodos aceptables de control de la natalidad durante el estudio.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Debe ser capaz de comprender y cumplir con los requisitos e instrucciones del protocolo.
  • Estado funcional del Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) de 0-2
  • Debe tener una función orgánica adecuada según lo definido por los siguientes valores de detección (se permitirán nuevas pruebas de detección de función de órganos límite y tratamiento con transfusiones de sangre, factores de crecimiento, etc.):
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >=1.2x10^9/L
  • Hemoglobina >=9 g/dL
  • Plaquetas >=100x10^9/L
  • Bilirrubina sérica <=1,5 x límite superior normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <=2,5xULN
  • Creatinina sérica <=1,5 mg/dl (si la creatinina sérica es >1,5 mg/dl, calcule el aclaramiento de creatinina utilizando el método estándar de Cockcroft y Gault). El aclaramiento de creatinina debe ser >50 ml/min)
  • Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) <=1,3xLSN
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= límite inferior normal institucional (LLN)

Criterio de exclusión:

  • Síntomas neurológicos relacionados con metástasis cerebrales que no se controlan con una dosis estable o decreciente de esteroides orales durante al menos 7 días antes de comenzar GSK2118436
  • Terapias locales previas dirigidas al sistema nervioso central (SNC), incluida la resección quirúrgica, la radiación de todo el cerebro (WBRT), la radiocirugía estereotáctica (SRS) o el bisturí gamma (GK)
  • Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK
  • Terapia contra el cáncer (quimioterapia con toxicidad retardada, radioterapia extensa, inmunoterapia, terapia biológica o cirugía mayor) o medicamentos contra el cáncer en investigación en las últimas 3 semanas, o quimioterapia sin toxicidad retardada en las últimas 2 semanas, antes de la primera dosis del estudio tratamiento.
  • Uso actual o previsto de un medicamento prohibido, incluidos los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) durante el tratamiento con GSK2118436.
  • Presencia de enfermedad leptomeníngea o metástasis durales.
  • Antecedentes de otra neoplasia maligna activa en los últimos 5 años, o cualquier neoplasia maligna con una mutación RAS activadora confirmada. No se requiere la prueba de mutación prospectiva de RAS; sin embargo, si se conocen los resultados de pruebas anteriores de RAS, deben usarse para evaluar la elegibilidad. Los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado son elegibles.
  • Alergias conocidas a los agentes de contraste necesarios para la resonancia magnética nuclear (RMN) de lesiones intracraneales u otras contraindicaciones para la RM, es decir, marcapasos
  • Uso actual de la warfarina terapéutica. Se permiten la heparina de bajo peso molecular y la warfarina profiláctica en dosis bajas
  • Toxicidad no resuelta de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (CTCAE v4.0) Grado 2 o superior de terapia anticancerígena previa, excepto alopecia
  • Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que interfiera significativamente con la absorción de fármacos.
  • Antecedentes de un accidente cerebrovascular sintomático previo, demencia u otra afección neurológica central significativa (es decir, esclerosis múltiple)
  • Antecedentes de infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
  • Infección aguda actual que requiere antibióticos intravenosos
  • Antecedentes de deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
  • La historia o evidencia de las siguientes anomalías cardíacas:
  • Intervalo QT corregido (QTc) utilizando la fórmula de Bazett; (QTcB) >= 480 ms
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización
  • Angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 12 semanas
  • Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Morfología anormal de la válvula cardíaca (>= Grado 2) documentada por ecocardiograma (ECHO)
  • Antecedentes o evidencia de arritmias cardíacas no controladas clínicamente significativas
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica >140 mmHg y/o diastólica >90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Sujetos con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes
  • Hembras gestantes, lactantes o lactantes
  • Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable u otras condiciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
  • Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con GSK2118436 o excipientes que contraindiquen su participación

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Cohorte A
La primera cohorte de 15 sujetos recibirá dabrafenib oral 150 mg dos veces al día por vía oral durante 7 a 14 días antes de la cirugía en la Cohorte A; Los sujetos serán tratados durante al menos 7 días antes de la craneotomía, pero no más de 14 días. Los sujetos de cualquier cohorte con metástasis intracraneales y/o extracraneales remanentes después de la cirugía pueden reanudar el tratamiento con la combinación de dabrafenib 150 mg dos veces al día y trametinib 2 mg una vez al día no antes de las 72 horas posteriores a la cirugía.
Droga: Dabrafenib 150 mg
Dabrafenib se proporcionará para administración oral en cápsulas de 50 mg y 75 mg. Dabrafenib se dosificará por vía oral con aproximadamente 200 ml de agua, dos veces al día. Dabrafenib debe administrarse en ayunas.
Experimental: Cohorte B
La segunda cohorte de 15 sujetos recibirá dabrafenib 150 mg dos veces al día combinado con trametinib 2 mg una vez al día (Cohorte B) por vía oral durante 7 a 14 días antes de la cirugía; Los sujetos serán tratados durante al menos 7 días antes de la craneotomía, pero no más de 14 días. Los sujetos de cualquier cohorte con metástasis intracraneales y/o extracraneales remanentes después de la cirugía pueden reanudar el tratamiento con la combinación de dabrafenib 150 mg dos veces al día y trametinib 2 mg una vez al día no antes de las 72 horas posteriores a la cirugía.
Droga: Dabrafenib 150 mg
Dabrafenib se proporcionará para administración oral en cápsulas de 50 mg y 75 mg. Dabrafenib se dosificará por vía oral con aproximadamente 200 ml de agua, dos veces al día. Dabrafenib debe administrarse en ayunas.
Droga: Trametinib 2,0 mg
El tratamiento del estudio con trametinib se proporcionará en comprimidos de 0,5 mg y 2,0 mg. debe tomarse por vía oral con aproximadamente 200 ml de agua en ayunas, ya sea una hora antes o dos horas después de una comida.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Concentraciones de dabrafenib, sus metabolitos hidroxi-, carboxi- y desmetil-dabrafenib en sangre periférica (plasma)
Periodo de tiempo: Preoperatorio y posquirúrgico el día 15
Se recolectaron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de dabrafenib y sus metabolitos activos, incluidos hidroxi-, carboxi- y desmetil-dabrafenib el día de la resección quirúrgica de las metástasis cerebrales. Se recolectaron dos muestras antes de la cirugía y 2 muestras después de la cirugía con una hora de diferencia en el medio. Tras la recogida, la sangre se colocó en hielo húmedo. El plasma se aisló dentro de los 60 minutos posteriores a la recolección y se congeló a -20 grados centígrados.
Preoperatorio y posquirúrgico el día 15
Concentraciones de dabrafenib, sus metabolitos hidroxi-, carboxi- y desmetil-dabrafenib en metástasis cerebrales parenquimatosas
Periodo de tiempo: Día 15
Las concentraciones de dabrafenib, sus metabolitos, hidroxi-, carboxi y desmetil-dabrafenib, y posiblemente otras especies relacionadas con el fármaco, se cuantificaron en la muestra de tejido farmacocinético mediante un método de investigación de cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS)/MS. La distribución espacial de dabrafenib, sus metabolitos, hidroxi-, carboxi y desmetil-dabrafenib y posiblemente otras especies relacionadas con el fármaco en las muestras de tejido se determinaron mediante un método de análisis de ionización por desorción láser asistida por matriz (MALDI) de investigación. No se determinaron las metástasis cerebrales parenquimatosas y las metástasis extracraneales utilizando imágenes MALDI para todos los participantes (completado por GSK para los dos primeros participantes inscritos)
Día 15
Concentraciones de dabrafenib, sus metabolitos hidroxi-, carboxi- y desmetil-dabrafenib) y trametinib (cohorte B solamente) en muestras de LCR.
Periodo de tiempo: Preoperatorio y posquirúrgico el día 15
Se planificaron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de dabrafenib y sus metabolitos activos, incluidos hidroxi-, carboxi- y desmetil-dabrafenib y trametinib (según corresponda), pero no se recolectaron.
Preoperatorio y posquirúrgico el día 15

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Concentraciones de dabrafenib, sus metabolitos hidroxi, carboxi y desmetil-dabrafenib) en muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR)
Periodo de tiempo: Día 15
Concentraciones de dabrafenib, sus metabolitos hidroxi, carboxi y desmetil-dabrafenib) y trametinib en LCR (en participantes que aceptan la recolección opcional de LCR en el momento de la resección del tumor cerebral). La recolección opcional de LCR se obtuvo en el quirófano el día de la resección de la metástasis cerebral. Se recogieron y analizaron muestras de LCR de un solo participante.
Día 15
Número de participantes con cambios en los marcadores de la ruta de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK)
Periodo de tiempo: Hasta el día 15
Los cambios en los marcadores de la ruta MAPK en biopsias extracraneales pareadas tomadas antes del tratamiento, durante la craneotomía y en la progresión de la enfermedad, y los cambios en los marcadores entre las biopsias intracraneales y extracraneales postoperatorias se planificaron pero no se realizaron porque el estudio se terminó debido a la baja inscripción.
Hasta el día 15
Número de participantes con cambios en los tumores radiográficos
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
Se planeó comparar los cambios en las características radiográficas de los tumores con (1) los niveles de dabrafenib, sus metabolitos y trametinib (cuando corresponda) en las metástasis cerebrales, el plasma y el LCR, y (2) el estado de activación de la vía MAPK en los tumores en el momento de la cirugía. Se planeó comparar los resultados con el análisis de las respuestas clínicas tempranas en metástasis extracraneales, según lo determinado por la tomografía por emisión de positrones (PET-CT). Este análisis se planeó pero no se realizó porque el estudio se terminó debido a la baja inscripción
Hasta 2 años
Cambio porcentual desde el inicio hasta antes de la cirugía en la suma de los diámetros más largos (SLD) de las lesiones diana intracraneales
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
Se planeó calcular el cambio desde el valor inicial hasta la evaluación de enfermedad intracraneal previa a la cirugía en la SLD de las lesiones diana intracraneales como un cambio porcentual desde el valor inicial de SLD. Se planeó informar para las poblaciones de análisis V600E y V600K para cada cohorte y también de forma agregada, si corresponde. Este análisis se planeó pero no se realizó porque el estudio se terminó debido a la baja inscripción.
Hasta 2 años
Cambio porcentual máximo desde el inicio en la SLD de lesiones diana intracraneales no resecadas
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
Se planeó calcular el cambio máximo desde el valor inicial en la SLD de las lesiones diana intracraneales no resecadas como un cambio porcentual desde el valor inicial de SLD. Se planeó informar para las poblaciones de análisis V600E y V600K para cada cohorte y también de forma agregada, si corresponde. Este análisis se planeó pero no se realizó porque el estudio se terminó debido a la baja inscripción.
Hasta 2 años
Porcentaje de participantes con tasa de respuesta extracraneal general en lesiones no resecadas
Periodo de tiempo: Aproximadamente 2 años o la muerte, lo que ocurra primero
La tasa de respuesta extracraneal general se definió como el porcentaje de participantes con respuesta completa (RC) o respuesta parcial (PR) en cualquier momento según los Criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos (RECIST). La mejor respuesta general es la mejor respuesta registrada desde el comienzo del tratamiento hasta la progresión/recurrencia de la enfermedad y se determina de forma programática en función de la evaluación de la respuesta del investigador en cada momento. La tasa de respuesta extracraneal general se planeó pero no se analizó porque el estudio se terminó debido a la baja inscripción.
Aproximadamente 2 años o la muerte, lo que ocurra primero
Porcentaje de participantes con supervivencia general
Periodo de tiempo: Aproximadamente 2 años o la muerte, lo que ocurra primero
La supervivencia general, definida como el tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la muerte por cualquier motivo, se planificó para resumir utilizando estimaciones de cuartiles de Kaplan-Meier junto con intervalos de confianza del 95% bilaterales. Pero no se realizaron porque el estudio se terminó debido a la baja inscripción.
Aproximadamente 2 años o la muerte, lo que ocurra primero
Número de participantes con signos vitales anormales
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
Se planeó realizar mediciones de los signos vitales, incluida la temperatura, la frecuencia respiratoria, la presión arterial sistólica y diastólica y la frecuencia del pulso, pero no se resumieron ni se enumeraron cuando finalizó el estudio.
Hasta 2 años
Número de participantes con exámenes físicos anormales
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
Se planificó un examen físico completo que incluyó evaluaciones de cabeza, ojos, oídos, nariz, garganta, piel, tiroides, pulmones, cardiovascular, abdomen (hígado y bazo), ganglios linfáticos y extremidades. También se planeó medir y registrar la altura y el peso. Se planeó realizar un examen físico completo que incluye un examen genitourinario minucioso para las participantes femeninas, inspección de la región de la cabeza y el cuello y un examen rectal digital para los participantes masculinos y femeninos en la selección y el Mes 12 o en la interrupción si la interrupción se produce antes de la Mes 12. Si los participantes se sometieron a un examen genitourinario y rectal dentro de los 6 meses posteriores a la selección, no es necesario repetir estas evaluaciones en la selección. Pero los datos de los exámenes físicos no se resumieron ni se enumeraron cuando finalizó el estudio.
Hasta 2 años
Número de participantes con electrocardiogramas (ECG) anormales de 12 derivaciones
Periodo de tiempo: Poner en pantalla
Se planeó obtener ECG de 112 derivaciones en la selección durante el estudio utilizando una máquina de ECG que calcula automáticamente la frecuencia cardíaca y mide los intervalos PR, QRS, QT y QT corregido (QTc). En cada evaluación, se planeó realizar un ECG de 12 derivaciones por personal calificado en el sitio después de un descanso de al menos cinco minutos con los participantes en una posición semi-recostada o supina. Pero los datos de los ECG de 12 derivaciones no se resumieron ni se enumeraron cuando finalizó el estudio.
Poner en pantalla
Número de participantes con ecocardiograma anormal (ECHO)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
ECHO incluye una evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y de las lesiones valvulares del lado derecho e izquierdo. Se planeó realizar ECHO en la selección, la Semana 8 y cada 16 semanas hasta la interrupción. los datos de ECHO no se resumieron ni se enumeraron cuando se terminó el estudio.
Hasta 2 años
Número de participantes con evaluaciones de laboratorio clínico anormales
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
Las evaluaciones de laboratorio incluyeron parámetros como hematología, química estándar, coagulación, embarazo en suero. Se planificó que el laboratorio central realizara la evaluación de estos parámetros en la selección, el día anterior a la cirugía, cada 4 semanas después del reinicio y la interrupción, pero no se analizaron porque el estudio se terminó debido a la baja inscripción.
Hasta 2 años
Número de participantes con eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
EA se define como cualquier evento médico adverso en un participante o participante en una investigación clínica, asociado temporalmente con el uso de un medicamento, se considere o no relacionado con el medicamento. Los EA se recopilaron desde el momento en que se administró la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la interrupción del tratamiento del estudio, independientemente del inicio de una nueva terapia contra el cáncer, utilizando el Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA)
Hasta 2 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

GlaxoSmithKline

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

8 de abril de 2014

Finalización primaria (Actual)

26 de abril de 2017

Finalización del estudio (Actual)

26 de abril de 2017

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

31 de octubre de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

31 de octubre de 2013

Publicado por primera vez (Estimar)

7 de noviembre de 2013

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

17 de agosto de 2018

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

20 de julio de 2018

Última verificación

1 de julio de 2018

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 116521

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Dabrafenib 150 mg

Buscar ensayos similares

Patrocinadores y Colaboradores

Condiciones médicas

Intervenciones de drogas

CROs by country

CROs in Switzerland

Condiciones

Enfermedades Raras

Intervenciones de drogas

Suplementos dietéticos

Patrocinador / Colaboradores

Localizaciones

3
Suscribir