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Dabrafenibe/Trametinibe, BRAF ou BRAF E MEK Pré-operatório Com BRAF e MEK Pós-operatório, Fase IIB, Melanoma Com Brain Mets, Biomarcadores e Metabólitos

20 de julho de 2018 atualizado por: GlaxoSmithKline

Um estudo aberto, multicêntrico e corolário da terapia pré-operatória com dabrafenibe e a combinação de dabrafenibe com trametinibe em indivíduos com melanoma metastático positivo para mutação BRAF no cérebro

Este é um estudo global, multicêntrico, aberto, de GSK2118436 conduzido em até 30 indivíduos avaliáveis ​​com melanoma metastático positivo para o cérebro ressecável, BRAF V600E ou V600K. Todos os indivíduos neste estudo são obrigados a ter metástases extracranianas acessíveis e concordam em se submeter a biópsias repetitivas. A primeira coorte de 15 indivíduos receberá dabrafenibe por via oral 150 mg duas vezes ao dia (BID) por 7 a 14 dias antes da cirurgia (Coorte A); a segunda coorte de 15 indivíduos receberá a combinação de dabrafenibe 150 mg BID e trametinibe 2 mg uma vez ao dia por 7 a 14 dias antes da cirurgia (Coorte B). O objetivo principal deste estudo é determinar os níveis e a distribuição de dabrafenibe, seus metabólitos e trametinibe (somente Coorte B) em metástases cerebrais parenquimatosas, metástases extracranianas e sangue periférico (plasma) em duas coortes de indivíduos com mutação BRAF V600E/K -melanoma positivo com metástase para o cérebro. Todos os indivíduos serão acompanhados para sobrevivência e nova terapia anticancerígena por um total de dois anos ou até a morte ou o indivíduo desejar retirar-se do acompanhamento posterior.

Visão geral do estudo

Status

Rescindido

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

6

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Austrália
    • New South Wales
      • North Sydney, New South Wales, Austrália, 2060
        • GSK Investigational Site
  • Estados Unidos
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
        • GSK Investigational Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • GSK Investigational Site

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Consentimento informado por escrito assinado
  • Melanoma metastático confirmado histologicamente (estágio IV), portador da mutação BRAF V600E ou V600K, conforme determinado por testes certificados para fins de diagnóstico clínico. O teste BRAF certificado realizado anteriormente é aceitável. Se nenhum resultado anterior do teste de mutação BRAF estiver disponível, o teste de uma metástase distante é preferível, mas o teste de uma metástase regional ou tumor primário também é aceitável
  • Pelo menos uma lesão intracraniana >=1,0 cm mas <=4,0 cm que pode ser tratada com ressecção cirúrgica na opinião dos médicos assistentes e para a qual a terapia local imediata não é clinicamente indicada
  • Pelo menos duas lesões extracranianas facilmente acessíveis para biópsia, a critério do médico assistente. Tumores facilmente acessíveis podem incluir metástases cutâneas, subcutâneas e linfonodais superficiais.
  • Idade > 18 anos.
  • Capaz de engolir e reter medicação oral
  • Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a praticar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade durante o estudo
  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo.
  • Deve ser capaz de entender e cumprir os requisitos e instruções do protocolo
  • Status de desempenho do Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) de 0-2
  • Deve ter função de órgão adequada, conforme definido pelos seguintes valores de triagem (retestes da função de órgão de triagem limítrofe e tratamento com transfusões de sangue, fatores de crescimento, etc. serão permitidos):
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1,2x10^9/L
  • Hemoglobina >=9 g/dL
  • Plaquetas >=100x10^9/L
  • Bilirrubina sérica <=1,5 x limite superior do normal (ULN)
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <=2,5xULN
  • Creatinina sérica <=1,5 mg/dL (Se a creatinina sérica for >1,5 mg/dL, calcule a depuração de creatinina usando o método padrão de Cockcroft e Gault A depuração de creatinina deve ser >50 mL/min)
  • Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) <=1,3xULN
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= limite inferior institucional do normal (LLN)

Critério de exclusão:

  • Sintomas neurológicos relacionados à metástase cerebral que não são controlados com uma dose estável ou decrescente de esteróides orais por pelo menos 7 dias antes de iniciar o GSK2118436
  • Terapias locais dirigidas anteriormente ao Sistema Nervoso Central (SNC), incluindo ressecção cirúrgica, radiação cerebral total (WBRT), radiocirurgia estereotáxica (SRS) ou faca gama (GK)
  • Tratamento anterior com um inibidor de BRAF ou MEK
  • Terapia contra o câncer (quimioterapia com toxicidade retardada, radioterapia extensa, imunoterapia, terapia biológica ou cirurgia de grande porte) ou medicamentos anti-câncer em investigação nas últimas 3 semanas, ou quimioterapia sem toxicidade retardada nas últimas 2 semanas, antes da primeira dose do estudo tratamento.
  • Uso atual ou esperado de um medicamento proibido, incluindo drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs) durante o tratamento com GSK2118436.
  • Presença de doença leptomeníngea ou metástases durais.
  • História de outra malignidade ativa nos últimos 5 anos, ou qualquer malignidade com uma mutação RAS ativadora confirmada. O teste prospectivo de mutação RAS não é necessário, no entanto, se os resultados de testes RAS anteriores forem conhecidos, eles devem ser usados ​​para avaliar a elegibilidade. Indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado são elegíveis.
  • Alergias conhecidas contra agentes de contraste necessários para ressonância magnética (MRI) de lesões intracranianas ou outras contraindicações para ressonância magnética, ou seja, marca-passo
  • Uso atual de varfarina terapêutica. Heparina de baixo peso molecular e varfarina profilática em baixa dose são permitidos
  • Toxicidade não resolvida do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0 (CTCAE v4.0) Grau 2 ou superior de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia
  • Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção de drogas.
  • História de um acidente vascular cerebral sintomático anterior, demência ou outra condição neurológica central significativa (ou seja, esclerose múltipla)
  • História de infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV)
  • Infecção aguda atual que requer antibióticos intravenosos
  • Uma história de deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)
  • A história ou evidência das seguintes anormalidades cardíacas:
  • Intervalo QT (QTc) corrigido usando a Fórmula de Bazett; (QTcB) >= 480 ms
  • Uma história de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à aleatorização
  • Angioplastia coronária ou colocação de stent nas últimas 12 semanas
  • Insuficiência cardíaca classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Morfologia anormal da válvula cardíaca (>= Grau 2) documentada por ecocardiograma (ECO)
  • História ou evidência de arritmias cardíacas não controladas clinicamente significativas
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou diastólica >90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Indivíduos com desfibriladores intracardíacos ou marcapassos permanentes
  • Mulheres grávidas, lactantes ou lactantes
  • Qualquer distúrbio médico, psiquiátrico pré-existente grave e/ou instável ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo
  • Ter uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a drogas quimicamente relacionadas a GSK2118436 ou excipientes que contra-indicam sua participação

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Coorte A
A primeira coorte de 15 indivíduos receberá dabrafenibe oral 150 mg duas vezes ao dia por via oral por 7 a 14 dias antes da cirurgia na Coorte A; Os indivíduos serão tratados por pelo menos 7 dias antes da craniotomia, mas não mais do que 14 dias. Indivíduos em qualquer coorte com metástases intracranianas e/ou extracranianas remanescentes após a cirurgia podem retomar o tratamento com a combinação de dabrafenibe 150 mg BID e trametinibe 2 mg uma vez ao dia, não antes de 72 horas após a cirurgia
Medicamento: Dabrafenibe 150 mg
Dabrafenib será fornecido para administração oral em cápsulas de 50 mg e 75 mg. O dabrafenibe será administrado por via oral com aproximadamente 200 mL de água, duas vezes ao dia. Dabrafenibe deve ser administrado em jejum.
Experimental: Coorte B
A segunda coorte de 15 indivíduos receberá dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia combinado com trametinibe 2 mg uma vez ao dia (Coorte B) por via oral por 7 a 14 dias antes da cirurgia; Os indivíduos serão tratados por pelo menos 7 dias antes da craniotomia, mas não mais do que 14 dias. Indivíduos em qualquer coorte com metástases intracranianas e/ou extracranianas remanescentes após a cirurgia podem retomar o tratamento com a combinação de dabrafenibe 150 mg BID e trametinibe 2 mg uma vez ao dia, não antes de 72 horas após a cirurgia
Medicamento: Dabrafenibe 150 mg
Dabrafenib será fornecido para administração oral em cápsulas de 50 mg e 75 mg. O dabrafenibe será administrado por via oral com aproximadamente 200 mL de água, duas vezes ao dia. Dabrafenibe deve ser administrado em jejum.
Medicamento: Trametinibe 2,0 mg
O tratamento do estudo com trametinib será fornecido em comprimidos de 0,5 mg e 2,0 mg. deve ser tomado por via oral com aproximadamente 200 mL de água em jejum, uma hora antes ou duas horas após uma refeição.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Concentrações de Dabrafenibe, Seus Metabólitos Hidroxi-, Carboxi- e Desmetil-dabrafenibe no Sangue Periférico (Plasma)
Prazo: Pré-operatório e pós-operatório no dia 15
Amostras de sangue para análise farmacocinética de dabrafenibe e seus metabólitos ativos, incluindo hidroxi-, carboxi- e desmetil-dabrafenibe foram coletadas no dia da ressecção cirúrgica da(s) metástase(s) cerebral(s). Duas amostras foram coletadas antes da cirurgia e 2 amostras após a cirurgia com intervalo de uma hora entre eles. Após a coleta, o sangue foi colocado em gelo úmido. O plasma foi isolado 60 minutos após a coleta e congelado a -20 graus Celsius.
Pré-operatório e pós-operatório no dia 15
Concentrações de Dabrafenibe, Seus Metabólitos Hidroxi-, Carboxi- e Desmetil-dabrafenibe em Metástases Cerebrais Parenquimatosas
Prazo: Dia 15
As concentrações de dabrafenibe, seus metabólitos, hidroxi-, carboxi e desmetil-dabrafenibe, e possivelmente outras espécies relacionadas ao medicamento foram quantificadas na amostra de tecido farmacocinético por um método investigativo de cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS)/MS. A distribuição espacial de dabrafenibe, seus metabólitos, hidroxi-, carboxi e desmetil-dabrafenibe e possivelmente outras espécies relacionadas à droga nas amostras de tecido foram determinadas usando um método investigativo de análise de ionização por dessorção a laser assistida por matriz (MALDI). Metástases cerebrais parenquimatosas e metástases extracranianas usando imagens MALDI não foram determinadas para todos os participantes (preenchidas por GSK para os dois primeiros participantes inscritos)
Dia 15
Concentrações de Dabrafenibe, Seus Metabólitos Hidroxi-, Carboxi- e Desmetil-dabrafenibe) e Trametinibe (Apenas Coorte B) em Amostras de CSF.
Prazo: Pré-operatório e pós-operatório no dia 15
Amostras de sangue para análise farmacocinética de dabrafenibe e seus metabólitos ativos, incluindo hidroxi-, carboxi- e desmetil-dabrafenibe e trametinibe (conforme apropriado), foram planejadas, mas não coletadas.
Pré-operatório e pós-operatório no dia 15

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Concentrações de Dabrafenibe, Seus Metabólitos Hidroxi-, Carboxi- e Desmetil-dabrafenibe) em Amostras de Líquido Cefalorraquidiano (LCR)
Prazo: Dia 15
Concentrações de dabrafenibe, seus metabólitos hidroxi-, carboxi- e desmetil-dabrafenibe) e trametinibe no LCR (em participantes que concordam com a coleta opcional de LCR no momento da ressecção do tumor cerebral). A coleta opcional de LCR foi obtida na sala de cirurgia no dia da ressecção da metástase cerebral. Amostras de LCR de apenas um participante foram coletadas e analisadas.
Dia 15
Número de participantes com alterações nos marcadores de via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK)
Prazo: Até o dia 15
Alterações nos marcadores da via MAPK em biópsias extracranianas pareadas feitas antes do tratamento, durante a craniotomia e na progressão da doença, e alterações nos marcadores entre biópsias intracranianas e extracranianas pós-operatórias foram planejadas, mas não realizadas porque o estudo foi encerrado devido à baixa inscrição.
Até o dia 15
Número de participantes com alterações nos tumores radiográficos
Prazo: Até 2 anos
As alterações nas características radiográficas dos tumores foram planejadas para serem comparadas com (1) níveis de dabrafenibe, seus metabólitos e trametinibe (quando apropriado) nas metástases cerebrais, plasma e LCR, e (2) estado de ativação da via MAPK em tumores em a hora da cirurgia. Os resultados foram planejados para serem comparados com a análise de respostas clínicas precoces em metástases extracranianas, conforme determinado pela tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT). Esta análise foi planejada, mas não realizada porque o estudo foi encerrado devido ao baixo número de inscritos
Até 2 anos
Alteração percentual da linha de base até a pré-cirurgia na soma dos diâmetros mais longos (SLD) das lesões-alvo intracranianas
Prazo: Até 2 anos
A mudança da linha de base para a avaliação da doença intracraniana pré-cirúrgica no SLD de lesões-alvo intracranianas foi planejada para ser calculada como uma alteração percentual do SLD da linha de base. Foi planejado para ser relatado para as populações de análise V600E e V600K para cada coorte e também de forma agregada, se apropriado. Esta análise foi planejada, mas não realizada porque o estudo foi encerrado devido ao baixo número de inscritos.
Até 2 anos
Alteração percentual máxima da linha de base no SLD de lesões-alvo intracranianas não ressecadas
Prazo: Até 2 anos
A alteração máxima da linha de base no SLD de lesões-alvo intracranianas não ressecadas foi planejada para ser calculada como uma alteração percentual do SLD da linha de base. Foi planejado para ser relatado para as populações de análise V600E e V600K para cada coorte e também de forma agregada, se apropriado. Esta análise foi planejada, mas não realizada porque o estudo foi encerrado devido ao baixo número de inscritos.
Até 2 anos
Porcentagem de participantes com taxa de resposta extracraniana geral em lesões não ressecadas
Prazo: Aproximadamente 2 anos ou morte, o que ocorrer primeiro
A Taxa de Resposta Extracraniana Geral foi definida como a porcentagem de participantes com resposta Completa (CR) ou resposta Parcial (PR) a qualquer momento de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta modificados em Tumores Sólidos (RECIST). A melhor resposta geral é a melhor resposta registrada desde o início do tratamento até a progressão/recorrência da doença e é determinada programaticamente com base na avaliação da resposta do investigador em cada momento. A taxa de resposta extracraniana geral foi planejada, mas não analisada, pois o estudo foi encerrado devido ao baixo número de inscritos.
Aproximadamente 2 anos ou morte, o que ocorrer primeiro
Porcentagem de participantes com sobrevida geral
Prazo: Aproximadamente 2 anos ou morte, o que ocorrer primeiro
A sobrevida global, definida como o tempo desde a primeira dose do tratamento do estudo até a morte por qualquer motivo, foi planejada para resumir usando estimativas do quartil de Kaplan-Meier juntamente com intervalos de confiança bilaterais de 95%. Mas não foram realizados porque o estudo foi encerrado devido ao baixo número de inscritos.
Aproximadamente 2 anos ou morte, o que ocorrer primeiro
Número de participantes com sinais vitais anormais
Prazo: Até 2 anos
Medições de sinais vitais, incluindo temperatura, frequência respiratória, pressão arterial sistólica e diastólica e frequência de pulso foram planejadas para serem realizadas, mas não foram resumidas nem listadas quando o estudo foi encerrado.
Até 2 anos
Número de participantes com exames físicos anormais
Prazo: Até 2 anos
Um exame físico completo foi planejado, incluindo avaliações da cabeça, olhos, ouvidos, nariz, garganta, pele, tireóide, pulmões, cardiovascular, abdômen (fígado e baço), linfonodos e extremidades. Altura e peso também foram planejados para serem medidos e registrados. Um exame físico completo, incluindo um exame geniturinário completo para participantes do sexo feminino, inspeção da região da cabeça e pescoço e exame retal digital para participantes do sexo masculino e feminino, foi planejado para ser realizado na triagem e no mês 12 ou na descontinuação se a descontinuação ocorrer antes da Mês 12. Se os participantes tiverem um exame geniturinário e retal dentro de 6 meses após a triagem, essas avaliações não precisam ser repetidas na triagem. Mas os dados para exames físicos não foram resumidos e listados quando o estudo foi encerrado.
Até 2 anos
Número de participantes com eletrocardiogramas (ECG) anormais de 12 derivações
Prazo: Triagem
ECGs de 112 derivações foram planejados para serem obtidos na triagem durante o estudo usando uma máquina de ECG que calcula automaticamente a frequência cardíaca e mede os intervalos PR, QRS, QT e QT corrigido (QTc). A cada avaliação, um ECG de 12 derivações foi planejado para ser realizado por pessoal qualificado no local após um descanso de pelo menos cinco minutos com os participantes em posição semi-reclinada ou supina. Mas os dados de ECGs de 12 derivações não foram resumidos e listados quando o estudo foi encerrado.
Triagem
Número de participantes com ecocardiograma (ECO) anormal
Prazo: Até 2 anos
O ECHO inclui uma avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) e lesões valvares do lado direito e esquerdo. O ECHO foi planejado para ser realizado na triagem, semana 8 e a cada 16 semanas até a descontinuação. os dados para ECHO não foram resumidos e listados quando o estudo foi encerrado.
Até 2 anos
Número de participantes com avaliações laboratoriais clínicas anormais
Prazo: Até 2 anos
As avaliações laboratoriais incluíram parâmetros como Hematologia, Química Padrão, Coagulação, Gravidez Sorológica. A avaliação desses parâmetros foi planejada para ser realizada pelo laboratório central na triagem, no dia anterior à cirurgia, a cada 4 semanas após o reinício e na descontinuação, mas não foi analisada porque o estudo foi encerrado devido ao baixo número de inscritos.
Até 2 anos
Número de participantes com eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (SAE)
Prazo: Até 2 anos
EA é definido como qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante ou participante de investigação clínica, temporalmente associada ao uso de um medicamento, considerado ou não relacionado ao medicamento. Os EA foram coletados desde o momento em que a primeira dose do tratamento do estudo é administrada até 30 dias após a descontinuação do tratamento do estudo, independentemente do início de uma nova terapia contra o câncer usando o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
Até 2 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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GlaxoSmithKline

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

8 de abril de 2014

Conclusão Primária (Real)

26 de abril de 2017

Conclusão do estudo (Real)

26 de abril de 2017

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

31 de outubro de 2013

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

31 de outubro de 2013

Primeira postagem (Estimativa)

7 de novembro de 2013

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

17 de agosto de 2018

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

20 de julho de 2018

Última verificação

1 de julho de 2018

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 116521

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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