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Dabrafenib/Trametinib, BRAF o BRAF E MEK Preoperatorio Con BRAF e MEK Postoperatorio, Fase IIB, Melanoma Con Brain Mets, Biomarcatori e Metaboliti

20 luglio 2018 aggiornato da: GlaxoSmithKline

Uno studio in aperto, multicentrico, corollario della terapia preoperatoria con dabrafenib e la combinazione di dabrafenib con trametinib in soggetti con melanoma metastatico positivo alla mutazione BRAF al cervello

Questo è uno studio globale, multicentrico, in aperto, su GSK2118436 condotto su un massimo di 30 soggetti valutabili con melanoma metastatico cerebrale resecabile, positivo alla mutazione BRAF V600E o V600K. Tutti i soggetti in questo studio devono avere metastasi extracraniche accessibili e sono disposti a sottoporsi a biopsie ripetitive. La prima coorte di 15 soggetti riceverà dabrafenib per via orale 150 mg due volte al giorno (BID) da 7 a 14 giorni prima dell'intervento (Coorte A); la seconda coorte di 15 soggetti riceverà la combinazione di dabrafenib 150 mg BID e trametinib 2 mg una volta al giorno per 7-14 giorni prima dell'intervento (Coorte B). Lo scopo principale di questo studio è determinare i livelli e la distribuzione di dabrafenib, dei suoi metaboliti e trametinib (solo coorte B) nelle metastasi cerebrali parenchimali, nelle metastasi extracraniche e nel sangue periferico (plasma) all'interno di due coorti di soggetti con mutazione BRAF V600E/K melanoma positivo che si è metastatizzato al cervello. Tutti i soggetti saranno seguiti per la sopravvivenza e la nuova terapia antitumorale per un totale di due anni o fino alla morte o il soggetto desidera ritirarsi da un ulteriore follow-up.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

6

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Australia
    • New South Wales
      • North Sydney, New South Wales, Australia, 2060
        • GSK Investigational Site
  • Stati Uniti
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Stati Uniti, 15232
        • GSK Investigational Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • GSK Investigational Site

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Consenso informato scritto firmato
  • Melanoma metastatico istologicamente confermato (stadio IV), portatore della mutazione BRAF V600E o V600K come determinato da test certificati per scopi diagnostici clinici. I test BRAF certificati eseguiti in precedenza sono accettabili. Se non sono disponibili risultati precedenti del test di mutazione BRAF, è preferibile il test di una metastasi a distanza, ma è accettabile anche il test di una metastasi regionale o di un tumore primario
  • Almeno una lesione intracranica >=1.0 cm ma <=4.0 cm trattabile con resezione chirurgica a parere dei medici curanti e per la quale non è clinicamente indicata una terapia locale immediata
  • Almeno due lesioni extracraniche facilmente accessibili per la biopsia, a giudizio del medico curante. I tumori facilmente accessibili possono includere metastasi linfonodali cutanee, sottocutanee e superficiali.
  • Età >18 anni.
  • In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
  • Le donne in età fertile devono essere disposte a praticare metodi accettabili di controllo delle nascite durante lo studio
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
  • Deve essere in grado di comprendere e rispettare i requisiti e le istruzioni del protocollo
  • Performance status dell'Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) di 0-2
  • Deve avere una funzione d'organo adeguata come definita dai seguenti valori di screening (sarà consentito ripetere il test della funzione d'organo di screening borderline e il trattamento con trasfusioni di sangue, fattori di crescita ecc.):
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1,2x10^9/L
  • Emoglobina >=9 g/dL
  • Piastrine >=100x10^9/L
  • Bilirubina sierica <=1,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <=2,5xULN
  • Creatinina sierica <=1,5 mg/dL (se la creatinina sierica è >1,5 mg/dL, calcolare la clearance della creatinina utilizzando il metodo standard di Cockcroft e Gault La clearance della creatinina deve essere >50 ml/min)
  • Tempo di protrombina (PT)/International normalized ratio (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) <=1,3xULN
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN)

Criteri di esclusione:

  • Sintomi neurologici correlati a metastasi cerebrali che non sono controllati con una dose stabile o decrescente di steroidi orali per almeno 7 giorni prima dell'inizio di GSK2118436
  • Terapie locali pregresse dirette al sistema nervoso centrale (SNC), tra cui resezione chirurgica, irradiazione dell'intero cervello (WBRT), radiochirurgia stereotassica (SRS) o gamma knife (GK)
  • Precedente trattamento con un inibitore BRAF o MEK
  • Terapia antitumorale (chemioterapia con tossicità ritardata, radioterapia estesa, immunoterapia, terapia biologica o chirurgia maggiore) o farmaci antitumorali sperimentali nelle ultime 3 settimane o chemioterapia senza tossicità ritardata nelle ultime 2 settimane, precedenti la prima dose dello studio trattamento.
  • Uso attuale o previsto di un farmaco proibito, compresi i farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) durante il trattamento con GSK2118436.
  • Presenza di malattia leptomeningea o metastasi durali.
  • Storia di un altro tumore maligno attivo negli ultimi 5 anni o qualsiasi tumore maligno con una mutazione RAS attivante confermata. Il test prospettico di mutazione RAS non è richiesto, tuttavia, se i risultati di precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità. Sono ammissibili i soggetti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato.
  • Allergie note contro agenti di contrasto necessari per la risonanza magnetica (MRI) di lesioni intracraniche o altre controindicazioni per MRI, ad esempio pacemaker
  • Uso attuale del warfarin terapeutico. Sono consentiti l'eparina a basso peso molecolare e il warfarin profilattico a basso dosaggio
  • Tossicità irrisolta secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.0 (CTCAE v4.0) Grado 2 o superiore da precedente terapia antitumorale, eccetto alopecia
  • Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci.
  • Storia di un precedente ictus sintomatico, demenza o altra condizione neurologica centrale significativa (es. sclerosi multipla)
  • Una storia di infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV)
  • Infezione acuta in corso che richiede antibiotici per via endovenosa
  • Una storia di carenza nota di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
  • La storia o l'evidenza delle seguenti anomalie cardiache:
  • Intervallo QT corretto (QTc) utilizzando la formula di Bazett; (QTcB) >= 480 ms
  • Una storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione
  • Angioplastica coronarica o stent nelle ultime 12 settimane
  • Insufficienza cardiaca di classe II, III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
  • Morfologia valvolare cardiaca anormale (>= Grado 2) documentata da ecocardiogramma (ECHO)
  • Anamnesi o evidenza di aritmie cardiache non controllate clinicamente significative
  • Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica >140 mmHg e/o diastolica >90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Soggetti portatori di defibrillatori intracardiaci o pacemaker permanenti
  • Donne in gravidanza, allattamento o allattamento
  • Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
  • Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a GSK2118436 o eccipienti che controindicano la loro partecipazione

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Coorte A
La prima coorte di 15 soggetti riceverà dabrafenib orale 150 mg due volte al giorno per via orale da 7 a 14 giorni prima dell'intervento chirurgico nella coorte A; I soggetti saranno trattati per almeno 7 giorni prima della craniotomia, ma non più di 14 giorni. I soggetti in entrambe le coorti con metastasi intracraniche e/o extracraniche residue dopo l'intervento chirurgico possono riprendere il trattamento con la combinazione di dabrafenib 150 mg BID e trametinib 2 mg una volta al giorno non prima di 72 ore dopo l'intervento
Droga: Dabrafenib 150 mg
Dabrafenib sarà fornito per somministrazione orale sotto forma di capsule da 50 mg e 75 mg. Dabrafenib verrà somministrato per via orale con circa 200 ml di acqua, due volte al giorno. Dabrafenib deve essere somministrato a digiuno.
Sperimentale: Coorte B
La seconda coorte di 15 soggetti riceverà dabrafenib 150 mg due volte al giorno in combinazione con trametinib 2 mg una volta al giorno (Coorte B) per via orale da 7 a 14 giorni prima dell'intervento; I soggetti saranno trattati per almeno 7 giorni prima della craniotomia, ma non più di 14 giorni. I soggetti in entrambe le coorti con metastasi intracraniche e/o extracraniche residue dopo l'intervento chirurgico possono riprendere il trattamento con la combinazione di dabrafenib 150 mg BID e trametinib 2 mg una volta al giorno non prima di 72 ore dopo l'intervento
Droga: Dabrafenib 150 mg
Dabrafenib sarà fornito per somministrazione orale sotto forma di capsule da 50 mg e 75 mg. Dabrafenib verrà somministrato per via orale con circa 200 ml di acqua, due volte al giorno. Dabrafenib deve essere somministrato a digiuno.
Droga: Trametinib 2,0 mg
Il trattamento in studio con trametinib sarà fornito in compresse da 0,5 mg e 2,0 mg. deve essere assunto per via orale con circa 200 ml di acqua a digiuno, un'ora prima o due ore dopo un pasto.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Concentrazioni di Dabrafenib, dei suoi metaboliti idrossi-, carbossi- e desmetil-dabrafenib nel sangue periferico (plasma)
Lasso di tempo: Pre-operatorio e post-operatorio il giorno 15
Campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica di dabrafenib e dei suoi metaboliti attivi, inclusi idrossi-, carbossi- e desmetil-dabrafenib sono stati raccolti il ​​giorno della resezione chirurgica delle metastasi cerebrali. Due campioni sono stati raccolti prima dell'intervento chirurgico e 2 campioni dopo l'intervento chirurgico con un'ora di pausa in mezzo. Al momento della raccolta il sangue è stato posto su ghiaccio umido. Il plasma è stato isolato entro 60 minuti dalla raccolta e congelato a -20 gradi Celsius.
Pre-operatorio e post-operatorio il giorno 15
Concentrazioni di Dabrafenib, dei suoi metaboliti idrossi-, carbossi- e desmetil-dabrafenib nelle metastasi cerebrali parenchimali
Lasso di tempo: Giorno 15
Le concentrazioni di dabrafenib, dei suoi metaboliti, idrossi-, carbossi e desmetil-dabrafenib e possibilmente altre specie correlate al farmaco sono state quantificate nel campione di tessuto farmacocinetico mediante un metodo investigativo di cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS)/MS. La distribuzione spaziale di dabrafenib, dei suoi metaboliti, idrossi-, carbossi e desmetil-dabrafenib e possibilmente altre specie correlate al farmaco nei campioni di tessuto sono state determinate utilizzando un metodo di analisi di ionizzazione per desorbimento laser assistito da matrice (MALDI). Le metastasi cerebrali parenchimali e le metastasi extracraniche utilizzando l'imaging MALDI non sono state determinate per tutti i partecipanti (completato da GSK per i primi due partecipanti arruolati)
Giorno 15
Concentrazioni di Dabrafenib, dei suoi metaboliti idrossi-, carbossi- e desmetil-dabrafenib) e trametinib (solo coorte B) nei campioni di CSF.
Lasso di tempo: Pre-operatorio e post-operatorio il giorno 15
I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica di dabrafenib e dei suoi metaboliti attivi, inclusi idrossi-, carbossi- e desmetil-dabrafenib e trametinib (a seconda dei casi), sono stati pianificati ma non raccolti.
Pre-operatorio e post-operatorio il giorno 15

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Concentrazioni di Dabrafenib, dei suoi metaboliti idrossi-, carbossi- e desmetil-dabrafenib) nei campioni di liquido cerebrospinale (CSF)
Lasso di tempo: Giorno 15
Concentrazioni di dabrafenib, dei suoi metaboliti idrossi-, carbossi- e desmetil-dabrafenib) e trametinib nel liquido cerebrospinale (nei partecipanti che concordano per la raccolta facoltativa del liquido cerebrospinale al momento della resezione del tumore cerebrale). La raccolta facoltativa di CSF è stata ottenuta in sala operatoria il giorno della resezione delle metastasi cerebrali. Sono stati raccolti e analizzati campioni di CSF per un solo partecipante.
Giorno 15
Numero di partecipanti con cambiamenti nei marcatori del percorso della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK).
Lasso di tempo: Fino al giorno 15
I cambiamenti nei marcatori del percorso MAPK nelle biopsie extracraniche accoppiate effettuate prima del trattamento, durante la craniotomia e alla progressione della malattia, e i cambiamenti nei marcatori tra biopsie intracraniche ed extracraniche post-operatorie sono stati pianificati ma non eseguiti poiché lo studio è stato interrotto a causa del basso arruolamento.
Fino al giorno 15
Numero di partecipanti con cambiamenti nei tumori radiografici
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
I cambiamenti nelle caratteristiche radiografiche dei tumori dovevano essere confrontati con (1) i livelli di dabrafenib, i suoi metaboliti e trametinib (ove appropriato) nelle metastasi cerebrali, nel plasma e nel liquido cerebrospinale e (2) lo stato di attivazione della via MAPK nei tumori a il momento dell'intervento. I risultati sono stati pianificati per essere confrontati con l'analisi delle risposte cliniche precoci nelle metastasi extracraniche, come determinato dall'imaging della tomografia a emissione di positroni (PET-CT). Questa analisi è stata pianificata ma non eseguita poiché lo studio è stato interrotto a causa del basso arruolamento
Fino a 2 anni
Variazione percentuale dal basale a prima dell'intervento chirurgico nella somma dei diametri più lunghi (SLD) delle lesioni target intracraniche
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
La variazione dal basale alla valutazione della malattia intracranica preoperatoria nel DSA delle lesioni target intracraniche era stata pianificata per essere calcolata come variazione percentuale rispetto al DSA basale. È stato pianificato di essere riportato per le popolazioni di analisi V600E e V600K per ogni coorte e anche aggregato se appropriato. Questa analisi è stata pianificata ma non eseguita poiché lo studio è stato interrotto a causa del basso arruolamento.
Fino a 2 anni
Variazione percentuale massima rispetto al basale nel SLD delle lesioni target intracraniche non resecate
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
La variazione massima rispetto al basale del DSA delle lesioni bersaglio intracraniche non resecate è stata pianificata per essere calcolata come variazione percentuale rispetto al DSA basale. È stato pianificato di essere riportato per le popolazioni di analisi V600E e V600K per ogni coorte e anche aggregato se appropriato. Questa analisi è stata pianificata ma non eseguita poiché lo studio è stato interrotto a causa del basso arruolamento.
Fino a 2 anni
Percentuale di partecipanti con tasso di risposta extracranico complessivo nelle lesioni non resecate
Lasso di tempo: Circa 2 anni o morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo
Il tasso di risposta extracranico complessivo è stato definito come la percentuale di partecipanti con risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) in qualsiasi momento secondo i criteri di valutazione della risposta modificati nei tumori solidi (RECIST). La migliore risposta complessiva è la migliore risposta registrata dall'inizio del trattamento fino alla progressione/recidiva della malattia ed è determinata in modo programmatico in base alla valutazione della risposta da parte dello sperimentatore in ciascun punto temporale. Il tasso di risposta extracranico complessivo è stato pianificato ma non analizzato poiché lo studio è stato interrotto a causa del basso arruolamento.
Circa 2 anni o morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo
Percentuale di partecipanti con sopravvivenza complessiva
Lasso di tempo: Circa 2 anni o morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo
La sopravvivenza globale, definita come il tempo dalla prima dose del trattamento in studio al decesso per qualsiasi motivo, è stata pianificata per riassumere utilizzando le stime del quartile di Kaplan-Meier insieme a intervalli di confidenza bilaterali al 95%. Ma non sono stati eseguiti poiché lo studio è stato interrotto a causa del basso arruolamento.
Circa 2 anni o morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo
Numero di partecipanti con segni vitali anormali
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
Le misurazioni dei segni vitali tra cui temperatura, frequenza respiratoria, pressione arteriosa sistolica e diastolica e frequenza cardiaca dovevano essere eseguite, ma non sono state né riassunte né elencate quando lo studio è stato terminato.
Fino a 2 anni
Numero di partecipanti con esami fisici anormali
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
È stato pianificato un esame fisico completo che includeva valutazioni della testa, degli occhi, delle orecchie, del naso, della gola, della pelle, della tiroide, dei polmoni, del sistema cardiovascolare, dell'addome (fegato e milza), dei linfonodi e delle estremità. Anche l'altezza e il peso dovevano essere misurati e registrati. Allo screening e al mese 12 o all'interruzione se l'interruzione avviene prima del Mese 12. Se i partecipanti hanno avuto un esame genito-urinario e rettale entro 6 mesi dallo screening, queste valutazioni non devono essere ripetute allo screening. Ma i dati per gli esami fisici non sono stati riassunti ed elencati poiché lo studio è stato terminato.
Fino a 2 anni
Numero di partecipanti con elettrocardiogrammi a 12 derivazioni anormali (ECG)
Lasso di tempo: Selezione
Gli ECG a 112 derivazioni dovevano essere ottenuti allo screening durante lo studio utilizzando una macchina ECG che calcola automaticamente la frequenza cardiaca e misura gli intervalli PR, QRS, QT e QT corretto (QTc). Ad ogni valutazione è stato pianificato l'esecuzione di un ECG a 12 derivazioni da parte di personale qualificato presso il sito dopo almeno cinque minuti di riposo con i partecipanti in posizione semi-sdraiata o supina. Ma i dati per gli ECG a 12 derivazioni non sono stati riassunti ed elencati poiché lo studio è stato terminato.
Selezione
Numero di partecipanti con ecocardiogramma anormale (ECHO)
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
L'ECHO include una valutazione per la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e le lesioni valvolari del lato destro e sinistro. L'ECHO doveva essere eseguito allo screening, alla settimana 8 e ogni 16 settimane fino all'interruzione. i dati per ECHO non sono stati riassunti ed elencati poiché lo studio è stato terminato.
Fino a 2 anni
Numero di partecipanti con valutazioni cliniche di laboratorio anomale
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
Le valutazioni di laboratorio includevano parametri come ematologia, chimica standard, coagulazione, gravidanza sierica. La valutazione di questi parametri doveva essere eseguita dal laboratorio centrale durante lo screening, il giorno prima dell'intervento, ogni 4 settimane dopo il riavvio e l'interruzione, ma non è stata analizzata poiché lo studio è stato interrotto a causa del basso arruolamento.
Fino a 2 anni
Numero di partecipanti con eventi avversi (AE) ed eventi avversi gravi (SAE)
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
L'AE è definito come qualsiasi evento medico spiacevole in un partecipante o partecipante a un'indagine clinica, associato temporalmente all'uso di un medicinale, considerato o meno correlato al medicinale. Gli eventi avversi sono stati raccolti dal momento in cui è stata somministrata la prima dose del trattamento in studio fino a 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio, indipendentemente dall'inizio di una nuova terapia antitumorale utilizzando il Dizionario medico per le attività di regolamentazione (MedDRA)
Fino a 2 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

GlaxoSmithKline

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

8 aprile 2014

Completamento primario (Effettivo)

26 aprile 2017

Completamento dello studio (Effettivo)

26 aprile 2017

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

31 ottobre 2013

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

31 ottobre 2013

Primo Inserito (Stima)

7 novembre 2013

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

17 agosto 2018

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

20 luglio 2018

Ultimo verificato

1 luglio 2018

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 116521

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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