Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Dabrafenib/Trametinib, BRAF eller BRAF AND MEK Pre-op med BRAF og MEK post-op, fase IIB, melanom med hjernemets, biomarkører og metabolitter

20. juli 2018 opdateret af: GlaxoSmithKline

Et åbent, multicenter, følgestudie af præoperativ terapi med dabrafenib og kombinationen af ​​dabrafenib med trametinib hos personer med BRAF-mutationspositivt metastatisk melanom til hjernen

Dette er en global, multicenter, åben-label undersøgelse af GSK2118436 udført i op til 30 evaluerbare forsøgspersoner med resektabel, BRAF V600E eller V600K mutationspositiv metastatisk melanom til hjernen. Alle forsøgspersoner i denne undersøgelse skal have tilgængelige ekstrakranielle metastaser og er indforståede med at gennemgå gentagne biopsier. Den første kohorte på 15 forsøgspersoner vil modtage dabrafenib oralt 150 mg to gange dagligt (BID) i 7 til 14 dage før operationen (kohorte A); den anden kohorte på 15 forsøgspersoner vil modtage kombinationen af ​​dabrafenib 150 mg 2 gange dagligt og trametinib 2 mg én gang dagligt i 7 til 14 dage før operationen (kohorte B). Det primære formål med denne undersøgelse er at bestemme niveauer og fordeling af dabrafenib, dets metabolitter og trametinib (kun kohorte B) i parenkymale hjernemetastaser, ekstrakranielle metastaser og perifert blod (plasma) inden for to kohorter af forsøgspersoner med BRAF V600E/K mutation -positivt melanom, der har metastaseret til hjernen. Alle forsøgspersoner vil blive fulgt for overlevelse og ny kræftbehandling i i alt to år eller indtil døden eller forsøgspersonen ønsker at trække sig fra yderligere opfølgning.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

6

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Australien
    • New South Wales
      • North Sydney, New South Wales, Australien, 2060
        • GSK Investigational Site
  • Forenede Stater
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Forenede Stater, 15232
        • GSK Investigational Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
        • GSK Investigational Site

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Underskrevet skriftligt informeret samtykke
  • Histologisk bekræftet metastatisk melanom (stadie IV), der bærer BRAF V600E eller V600K mutation som bestemt ved test certificeret til klinisk diagnostiske formål. Tidligere udført certificeret BRAF-test er acceptabelt. Hvis ingen tidligere BRAF-mutationstestresultater er tilgængelige, foretrækkes test af en fjernmetastase, men test af en regional metastase eller primær tumor er også acceptabel
  • Mindst én intrakraniel læsion >=1,0 cm men <=4,0 cm, der efter de behandlende lægers vurdering kan behandles med kirurgisk resektion, og for hvilken øjeblikkelig lokal terapi ikke er klinisk indiceret
  • Mindst to ekstrakranielle læsioner, som er let tilgængelige for biopsi, efter den behandlende læges vurdering. Let tilgængelige tumorer kan omfatte kutane, subkutane og overfladiske lymfeknudemetastaser.
  • Alder >18 år.
  • I stand til at sluge og beholde oral medicin
  • Kvinder med den fødedygtige alder skal være villige til at praktisere acceptable præventionsmetoder under undersøgelsen
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Skal kunne forstå og overholde protokolkrav og instruktioner
  • Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
  • Skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende screeningsværdier (gentestning af borderline screeningsorganfunktion og behandling med blodtransfusioner, vækstfaktorer osv. vil være tilladt):
  • Absolut neutrofiltal (ANC) >=1,2x10^9/L
  • Hæmoglobin >=9 g/dL
  • Blodplader >=100x10^9/L
  • Serumbilirubin <=1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <=2,5xULN
  • Serumkreatinin <=1,5 mg/dL (Hvis serumkreatinin er >1,5 mg/dL, skal kreatininclearance beregnes ved hjælp af standard Cockcroft og Gault-metoden. Kreatininclearance skal være >50 ml/min.)
  • Protrombintid (PT)/International normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) <=1,3xULN
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionel nedre normalgrænse (LLN)

Ekskluderingskriterier:

  • Neurologiske symptomer relateret til hjernemetastaser, der ikke er kontrolleret med en stabil eller faldende dosis af orale steroider i mindst 7 dage før start af GSK2118436
  • Tidligere centralnervesystem (CNS)-rettede lokale terapier, herunder kirurgisk resektion, helhjernestråling (WBRT), stereootaktisk radiokirurgi (SRS) eller gammakniv (GK)
  • Tidligere behandling med en BRAF- eller MEK-hæmmer
  • Kræftbehandling (kemoterapi med forsinket toksicitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller større operation) eller forsøgsmedicin mod kræft inden for de sidste 3 uger eller kemoterapi uden forsinket toksicitet inden for de sidste 2 uger forud for den første dosis af undersøgelsen behandling.
  • Aktuel eller forventet brug af en forbudt medicin, herunder enzym-inducerende antiepileptika (EIAED'er) under behandling med GSK2118436.
  • Tilstedeværelse af leptomeningeal sygdom eller durale metastaser.
  • Anamnese med en anden aktiv malignitet inden for de seneste 5 år, eller enhver malignitet med en bekræftet aktiverende RAS-mutation. Den potentielle RAS-mutationstest er ikke påkrævet, men hvis resultater fra tidligere RAS-test er kendte, skal de bruges til at vurdere egnethed. Forsøgspersoner med en anamnese med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft er kvalificerede.
  • Kendte allergier mod kontrastmidler, der kræves til magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af intrakranielle læsioner eller andre kontraindikationer for MR, dvs. pacemaker
  • Nuværende brug af terapeutisk warfarin. Lavmolekylært heparin og profylaktisk lavdosis warfarin er tilladt
  • Uafklaret toksicitet af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (CTCAE v4.0) Grad 2 eller højere fra tidligere anti-cancerbehandling, undtagen alopeci
  • Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​lægemidler.
  • Anamnese med et tidligere symptomatisk slagtilfælde, demens eller anden væsentlig central neurologisk tilstand (dvs. multipel sclerose)
  • En historie med kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion
  • Aktuel akut infektion, der kræver intravenøs antibiotika
  • En historie med kendt glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel
  • Anamnese eller tegn på følgende hjerteabnormiteter:
  • Korrigeret QT (QTc) interval ved hjælp af Bazetts formel; (QTcB) >= 480 msek
  • En historie med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før randomisering
  • Koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 12 uger
  • Klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Unormal hjerteklapmorfologi (>= grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (ECHO)
  • Anamnese med eller tegn på klinisk signifikante ukontrollerede hjertearytmier
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk >140 mmHg og/eller diastolisk >90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv behandling
  • Personer med intra-kardiel defibrillator eller permanent pacemaker
  • Gravide, ammende eller ammende kvinder
  • Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne
  • Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til GSK2118436 eller hjælpestoffer, der kontraindikerer deres deltagelse

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Kohorte A
Den første kohorte på 15 forsøgspersoner vil modtage oral dabrafenib 150 mg to gange dagligt oralt i 7 til 14 dage før operation i kohorte A; Forsøgspersoner vil blive behandlet i mindst 7 dage før kraniotomi, men ikke mere end 14 dage. Forsøgspersoner i enten kohorte med intrakranielle og/eller ekstrakranielle metastaser tilbage efter operationen kan genoptage behandlingen med kombinationen af ​​dabrafenib 150 mg BID og trametinib 2 mg én gang dagligt tidligst 72 timer efter operationen
Medicin: Dabrafenib 150 mg
Dabrafenib leveres til oral administration som 50 mg og 75 mg kapsler. Dabrafenib vil blive doseret oralt med ca. 200 ml vand, to gange dagligt. Dabrafenib bør administreres under fastende forhold.
Eksperimentel: Kohorte B
Den anden kohorte på 15 forsøgspersoner vil modtage dabrafenib 150 mg to gange dagligt kombineret med trametinib 2 mg én gang dagligt (kohorte B) oralt i 7 til 14 dage før operationen; Forsøgspersoner vil blive behandlet i mindst 7 dage før kraniotomi, men ikke mere end 14 dage. Forsøgspersoner i enten kohorte med intrakranielle og/eller ekstrakranielle metastaser tilbage efter operationen kan genoptage behandlingen med kombinationen af ​​dabrafenib 150 mg BID og trametinib 2 mg én gang dagligt tidligst 72 timer efter operationen
Medicin: Dabrafenib 150 mg
Dabrafenib leveres til oral administration som 50 mg og 75 mg kapsler. Dabrafenib vil blive doseret oralt med ca. 200 ml vand, to gange dagligt. Dabrafenib bør administreres under fastende forhold.
Medicin: Trametinib 2,0 mg
Trametinib-undersøgelsesbehandling vil blive givet som 0,5 mg og 2,0 mg tabletter. bør tages oralt med ca. 200 ml vand under fastende forhold, enten en time før eller to timer efter et måltid.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Koncentrationer af dabrafenib, dets metabolitter hydroxy-, carboxy- og desmethyl-dabrafenib i perifert blod (plasma)
Tidsramme: Før og efter operationen på dag 15
Blodprøver til farmakokinetisk analyse af dabrafenib og dets aktive metabolitter, herunder hydroxy-, carboxy- og desmethyl-dabrafenib, blev udtaget på dagen for kirurgisk resektion af hjernemetastaserne. To prøver blev indsamlet før operation og 2 prøver efter operation med en times mellemrum. Efter opsamling blev blod anbragt på våd is. Plasma blev isoleret inden for 60 minutter efter opsamling og frosset ved -20 grader celsius.
Før og efter operationen på dag 15
Koncentrationer af Dabrafenib, dets metabolitter Hydroxy-, Carboxy- og Desmethyl-dabrafenib i parenkymale hjernemetastaser
Tidsramme: Dag 15
Koncentrationer af dabrafenib, dets metabolitter, hydroxy-, carboxy og desmethyl-dabrafenib og muligvis andre lægemiddelrelaterede arter blev kvantificeret i den farmakokinetiske vævsprøve ved en undersøgende væskekromatografi-massespektrometri (LC-MS)/MS-metode. Den rumlige fordeling af dabrafenib, dets metabolitter, hydroxy-, carboxy og desmethyl-dabrafenib og muligvis andre lægemiddelrelaterede arter i vævsprøverne blev bestemt ved hjælp af en undersøgelsesmetode med matrixassisteret laserdesorptionionisering (MALDI). Parenkymale hjernemetastaser og ekstrakranielle metastaser ved hjælp af MALDI-billeddannelse blev ikke bestemt for alle deltagere (udfyldt af GSK for de første to tilmeldte deltagere)
Dag 15
Koncentrationer af Dabrafenib, dets metabolitter Hydroxy-, Carboxy- og Desmethyl-dabrafenib) og Trametinib (kun kohorte B) i CSF-prøver.
Tidsramme: Før og efter operationen på dag 15
Blodprøver til farmakokinetisk analyse af dabrafenib og dets aktive metabolitter, herunder hydroxy-, carboxy- og desmethyl-dabrafenib og trametinib (alt efter behov), var planlagt, men ikke indsamlet.
Før og efter operationen på dag 15

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Koncentrationer af dabrafenib, dets metabolitter hydroxy-, carboxy- og desmethyl-dabrafenib) i cerebrospinalvæske (CSF) prøver
Tidsramme: Dag 15
Koncentrationer af dabrafenib, dets metabolitter hydroxy-, carboxy- og desmethyl-dabrafenib) og trametinib i CSF (hos deltagere, der accepterer valgfri indsamling af CSF på tidspunktet for hjernetumorresektion). Valgfri indsamling af CSF blev opnået på operationsstuen på dagen for hjernemetastaseresektion. CSF-prøver for kun én deltager blev indsamlet og analyseret.
Dag 15
Antal deltagere med ændringer i mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK) vejmarkører
Tidsramme: Op til dag 15
Ændringer i MAPK pathway-markører i parrede ekstrakranielle biopsier taget før behandling, under kraniotomi og ved sygdomsprogression, og ændringer i markører mellem postoperative intrakranielle og ekstrakranielle biopsier var planlagt, men ikke udført, da undersøgelsen blev afsluttet på grund af lav tilmelding.
Op til dag 15
Antal deltagere med ændringer i radiografiske tumorer
Tidsramme: Op til 2 år
Ændringer i tumorernes radiografiske karakteristika var planlagt til at blive sammenlignet med (1) niveauer af dabrafenib, dets metabolitter og trametinib (hvor det er relevant) i hjernemetastaser, plasma og CSF, og (2) MAPK pathway aktiveringsstatus i tumorer kl. tidspunktet for operationen. Resultaterne var planlagt til at blive sammenlignet med analysen af ​​tidlige kliniske responser i ekstrakranielle metastaser, som bestemt ved Positron emissionstomografi (PET-CT) billeddannelse. Denne analyse var planlagt, men ikke udført, da undersøgelsen blev afsluttet på grund af lav tilmelding
Op til 2 år
Procentvis ændring fra baseline til præ-kirurgi i summen af ​​de længste diametre (SLD) af intrakranielle mållæsioner
Tidsramme: Op til 2 år
Ændringen fra baseline til præ-kirurgisk intrakraniel sygdomsvurdering i SLD af intrakranielle mållæsioner var planlagt til at blive beregnet som en procentvis ændring fra baseline SLD. Det var planlagt at blive rapporteret for V600E- og V600K-analysepopulationerne for hver kohorte og også samlet, hvis det er relevant. Denne analyse var planlagt, men ikke udført, da undersøgelsen blev afsluttet på grund af lav tilmelding.
Op til 2 år
Maksimal procentvis ændring fra baseline i SLD af ikke-resekerede intrakranielle mållæsioner
Tidsramme: Op til 2 år
Den maksimale ændring fra baseline i SLD af ikke-resektionerede intrakranielle mållæsioner var planlagt til at blive beregnet som en procentvis ændring fra baseline SLD. Det var planlagt at blive rapporteret for V600E- og V600K-analysepopulationerne for hver kohorte og også samlet, hvis det er relevant. Denne analyse var planlagt, men ikke udført, da undersøgelsen blev afsluttet på grund af lav tilmelding.
Op til 2 år
Procentdel af deltagere med samlet ekstrakraniel responsrate i uopskårne læsioner
Tidsramme: Cirka 2 år eller død, alt efter hvad der indtræffer først
Samlet ekstrakraniel responsrate blev defineret som procentdelen af ​​deltagere med komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) til enhver tid ifølge modificerede responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST). Den bedste overordnede respons er den bedste respons, der er registreret fra starten af ​​behandlingen til sygdomsprogression/-tilbagefald, og bestemmes programmatisk baseret på investigatorens vurdering af respons på hvert tidspunkt. Samlet ekstrakraniel responsrate var planlagt, men ikke analyseret, da undersøgelsen blev afsluttet på grund af lav tilmelding.
Cirka 2 år eller død, alt efter hvad der indtræffer først
Procentdel af deltagere med samlet overlevelse
Tidsramme: Cirka 2 år eller død, alt efter hvad der indtræffer først
Samlet overlevelse, defineret som tiden fra første dosis af undersøgelsesbehandling til død uanset årsag, var planlagt til at opsummere ved hjælp af Kaplan-Meier kvartilestimater sammen med tosidede 95 % konfidensintervaller. Men blev ikke udført, da undersøgelsen blev afsluttet på grund af lav tilmelding.
Cirka 2 år eller død, alt efter hvad der indtræffer først
Antal deltagere med unormale vitale tegn
Tidsramme: Op til 2 år
Vitale tegnmålinger inklusive temperatur, respirationsfrekvens, systolisk og diastolisk blodtryk og puls var planlagt til at blive udført, men blev hverken opsummeret eller opført, da undersøgelsen blev afsluttet.
Op til 2 år
Antal deltagere med unormale fysiske undersøgelser
Tidsramme: Op til 2 år
Der var planlagt en komplet fysisk undersøgelse, som omfattede vurderinger af hoved, øjne, ører, næse, svælg, hud, skjoldbruskkirtel, lunger, kardiovaskulær, mave (lever og milt), lymfeknuder og ekstremiteter. Højde og vægt var også planlagt til at blive målt og registreret. En komplet fysisk undersøgelse inklusive en grundig genitourinary undersøgelse for kvindelige deltagere, inspektion af hoved- og halsregionen og digital rektal undersøgelse for både mandlige og kvindelige deltagere var planlagt til at blive udført ved screening og måned 12 eller ved seponering, hvis seponering sker før kl. Måned 12. Hvis deltagerne havde en genitourinær og rektal undersøgelse inden for 6 måneder efter screening, skal disse vurderinger ikke gentages ved screening. Men data for fysiske undersøgelser blev ikke opsummeret og opført, da undersøgelsen blev afsluttet.
Op til 2 år
Antal deltagere med unormale 12-afledningselektrokardiogrammer (EKG)
Tidsramme: Screening
112-aflednings-EKG'er var planlagt til at blive taget ved screening under undersøgelsen ved hjælp af en EKG-maskine, der automatisk beregner hjertefrekvensen og måler PR, QRS, QT og korrigerede QT (QTc) intervaller. Ved hver vurdering var et 12-aflednings-EKG planlagt til at blive udført af kvalificeret personale på stedet efter mindst fem minutters hvile med deltagerne i en halv-liggende eller liggende stilling. Men data for 12-aflednings-EKG'er blev ikke opsummeret og listet, da undersøgelsen blev afsluttet.
Screening
Antal deltagere med unormalt ekkokardiogram (ECHO)
Tidsramme: Op til 2 år
ECHO inkluderer en evaluering for venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) og både højre- og venstresidede klaplæsioner. ECHO var planlagt til at blive udført ved screening, uge ​​8 og hver 16. uge indtil seponering. data for ECHO blev ikke opsummeret og opført, da undersøgelsen blev afsluttet.
Op til 2 år
Antal deltagere med unormale kliniske laboratorievurderinger
Tidsramme: Op til 2 år
Laboratorievurderinger omfattede parametre som hæmatologi, standardkemi, koagulation, serumgraviditet. Vurdering af disse parametre var planlagt til at blive udført af det centrale laboratorium på screening, Dag før operation, Hver 4. uge efter genstart og Seponering, men blev ikke analyseret, da undersøgelsen blev afsluttet på grund af lav tilmelding.
Op til 2 år
Antal deltagere med bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE)
Tidsramme: Op til 2 år
AE er defineret som enhver uønsket medicinsk hændelse hos en deltager eller deltager i kliniske undersøgelser, der er midlertidigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel, uanset om det anses for at være relateret til lægemidlet eller ej. AE blev indsamlet fra det tidspunkt, hvor den første dosis af undersøgelsesbehandlingen administreres, indtil 30 dage efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen uanset påbegyndelse af en ny cancerterapi ved hjælp af Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
Op til 2 år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

GlaxoSmithKline

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

8. april 2014

Primær færdiggørelse (Faktiske)

26. april 2017

Studieafslutning (Faktiske)

26. april 2017

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

31. oktober 2013

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

31. oktober 2013

Først opslået (Skøn)

7. november 2013

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

17. august 2018

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

20. juli 2018

Sidst verificeret

1. juli 2018

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 116521

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Dabrafenib 150 mg

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Moldova

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner