Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Dabrafenib/Trametinib, BRAF eller BRAF OCH MEK Pre-op med BRAF och MEK Post-op, Fas IIB, melanom med hjärnmets, biomarkörer och metaboliter

20 juli 2018 uppdaterad av: GlaxoSmithKline

En öppen, multicenter, följdstudie av preoperativ terapi med dabrafenib och kombinationen av dabrafenib med trametinib hos patienter med BRAF-mutationspositivt metastaserande melanom i hjärnan

Detta är en global, multicenter, öppen studie av GSK2118436 utförd på upp till 30 utvärderbara försökspersoner med resekterbart, BRAF V600E eller V600K mutationspositivt metastaserande melanom i hjärnan. Alla försökspersoner i denna studie måste ha tillgängliga extrakraniella metastaser och är behagliga att genomgå repetitiva biopsier. Den första kohorten av 15 försökspersoner kommer att få dabrafenib oralt 150 mg två gånger dagligen (BID) i 7 till 14 dagar före operation (kohort A); den andra gruppen av 15 försökspersoner kommer att få kombinationen av dabrafenib 150 mg två gånger dagligen och trametinib 2 mg en gång dagligen i 7 till 14 dagar före operation (kohort B). Det primära syftet med denna studie är att bestämma nivåer och distribution av dabrafenib, dess metaboliter och trametinib (endast kohort B) i parenkymala hjärnmetastaser, extrakraniella metastaser och perifert blod (plasma) inom två kohorter av försökspersoner med BRAF V600E/K-mutation -positivt melanom som har spridit sig till hjärnan. Alla försökspersoner kommer att följas för överlevnad och ny anti-cancerterapi i totalt två år eller tills döden eller försökspersonen önskar avbryta ytterligare uppföljning.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

6

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Australien
    • New South Wales
      • North Sydney, New South Wales, Australien, 2060
        • GSK Investigational Site
  • Förenta staterna
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Förenta staterna, 15232
        • GSK Investigational Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
        • GSK Investigational Site

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Undertecknat skriftligt informerat samtycke
  • Histologiskt bekräftat metastaserande melanom (stadium IV), bärande BRAF V600E eller V600K mutation som fastställts genom testning certifierad för kliniska diagnostiska ändamål. Tidigare utförda certifierade BRAF-tester är acceptabelt. Om inga tidigare BRAF-mutationstestresultat är tillgängliga, är testning av en fjärrmetastas att föredra, men testning av en regional metastas eller primär tumör är också acceptabelt
  • Minst en intrakraniell lesion >=1,0 cm men <=4,0 cm som kan behandlas med kirurgisk resektion enligt de behandlande läkarnas uppfattning och för vilken omedelbar lokal terapi inte är kliniskt indicerad
  • Minst två extrakraniella lesioner som är lättillgängliga för biopsi, enligt den behandlande läkarens bedömning. Lättillgängliga tumörer kan innefatta kutana, subkutana och ytliga lymfkörtelmetastaser.
  • Ålder >18 år.
  • Kan svälja och behålla oral medicin
  • Kvinnor med fertil ålder måste vara villiga att utöva acceptabla metoder för preventivmedel under studien
  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen.
  • Måste kunna förstå och följa protokollkrav och instruktioner
  • Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-2
  • Måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen av följande screeningvärden (Omtestning av borderline screeningorganfunktion och behandling med blodtransfusioner, tillväxtfaktorer etc. kommer att tillåtas):
  • Absolut neutrofilantal (ANC) >=1,2x10^9/L
  • Hemoglobin >=9 g/dL
  • Blodplättar >=100x10^9/L
  • Serumbilirubin <=1,5 x övre normalgräns (ULN)
  • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) <=2,5xULN
  • Serumkreatinin <=1,5 mg/dL (Om serumkreatinin är >1,5 mg/dL, beräkna kreatininclearance med standard Cockcroft och Gault Method Kreatininclearance måste vara >50 ml/min)
  • Protrombintid (PT)/Internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) <=1,3xULN
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionell nedre normalgräns (LLN)

Exklusions kriterier:

  • Neurologiska symtom relaterade till hjärnmetastaser som inte kontrolleras med en stabil eller minskande dos av orala steroider under minst 7 dagar före start av GSK2118436
  • Tidigare lokala terapier riktade till centrala nervsystemet (CNS), inklusive kirurgisk resektion, helhjärnstrålning (WBRT), stereootaktisk strålkirurgi (SRS) eller gammakniv (GK)
  • Tidigare behandling med BRAF eller MEK-hämmare
  • Cancerterapi (kemoterapi med fördröjd toxicitet, omfattande strålbehandling, immunterapi, biologisk terapi eller större operation) eller läkemedel mot cancer under de senaste 3 veckorna, eller kemoterapi utan fördröjd toxicitet under de senaste 2 veckorna, före den första dosen av studien behandling.
  • Aktuell eller förväntad användning av ett förbjudet läkemedel, inklusive enzyminducerande antiepileptika (EIAED) under behandling med GSK2118436.
  • Förekomst av leptomeningeal sjukdom eller durala metastaser.
  • Historik om annan aktiv malignitet under de senaste 5 åren, eller någon malignitet med en bekräftad aktiverande RAS-mutation. Prospektiv RAS-mutationstestning krävs inte, men om resultat från tidigare RAS-testning är kända måste de användas för att bedöma behörighet. Försökspersoner med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer är berättigade.
  • Kända allergier mot kontrastmedel som krävs för magnetisk resonanstomografi (MRT) av intrakraniella lesioner, eller andra kontraindikationer för MRT, d.v.s. pacemaker
  • Nuvarande användning av terapeutiskt warfarin. Lågmolekylärt heparin och profylaktiskt lågdos warfarin är tillåtna
  • Olöst toxicitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (CTCAE v4.0) Grad 2 eller högre från tidigare anti-cancerterapi, förutom alopeci
  • Närvaro av aktiv gastrointestinal sjukdom eller annat tillstånd som avsevärt kommer att störa absorptionen av läkemedel.
  • Historik om en tidigare symtomatisk stroke, demens eller annat betydande centralt neurologiskt tillstånd (dvs. multipel skleros)
  • En historia av känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion
  • Aktuell akut infektion som kräver intravenös antibiotika
  • En historia av känd glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist
  • Historik eller bevis på följande hjärtavvikelser:
  • Korrigerat QT (QTc) intervall med hjälp av Bazetts formel; (QTcB) >= 480 msek
  • En historia av akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt eller instabil angina), kranskärlsplastik eller stentning inom 6 månader före randomisering
  • Koronar angioplastik eller stentning under de senaste 12 veckorna
  • Klass II, III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Onormal hjärtklaffmorfologi (>= grad 2) dokumenterad med ekokardiogram (ECHO)
  • Anamnes på eller tecken på kliniskt signifikanta okontrollerade hjärtarytmier
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt >140 mmHg och/eller diastoliskt >90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Försökspersoner med intrakardiella defibrillatorer eller permanent pacemaker
  • Gravida, ammande eller ammande kvinnor
  • Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska störningar eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna
  • Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till GSK2118436 eller hjälpämnen som kontraindikerar deras deltagande

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Kohort A
Den första gruppen av 15 försökspersoner kommer att få oralt dabrafenib 150 mg två gånger dagligen oralt i 7 till 14 dagar före operation i kohort A; Försökspersonerna kommer att behandlas i minst 7 dagar före kraniotomi, men inte mer än 14 dagar. Försökspersoner i endera kohorten med intrakraniella och/eller extrakraniella metastaser kvar efter operationen kan återuppta behandlingen med kombinationen av dabrafenib 150 mg två gånger dagligen och trametinib 2 mg en gång dagligen tidigast 72 timmar efter operationen
Läkemedel: Dabrafenib 150 mg
Dabrafenib kommer att tillhandahållas för oral administrering som 50 mg och 75 mg kapslar. Dabrafenib kommer att doseras oralt med cirka 200 ml vatten, två gånger om dagen. Dabrafenib ska administreras under fastande förhållanden.
Experimentell: Kohort B
Den andra gruppen av 15 försökspersoner kommer att få dabrafenib 150 mg två gånger dagligen kombinerat med trametinib 2 mg en gång dagligen (kohort B) oralt i 7 till 14 dagar före operationen; Försökspersonerna kommer att behandlas i minst 7 dagar före kraniotomi, men inte mer än 14 dagar. Försökspersoner i endera kohorten med intrakraniella och/eller extrakraniella metastaser kvar efter operationen kan återuppta behandlingen med kombinationen av dabrafenib 150 mg två gånger dagligen och trametinib 2 mg en gång dagligen tidigast 72 timmar efter operationen
Läkemedel: Dabrafenib 150 mg
Dabrafenib kommer att tillhandahållas för oral administrering som 50 mg och 75 mg kapslar. Dabrafenib kommer att doseras oralt med cirka 200 ml vatten, två gånger om dagen. Dabrafenib ska administreras under fastande förhållanden.
Läkemedel: Trametinib 2,0 mg
Trametinib studiebehandling kommer att tillhandahållas som 0,5 mg och 2,0 mg tabletter. bör tas oralt med cirka 200 ml vatten under fasta, antingen en timme före eller två timmar efter en måltid.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Koncentrationer av dabrafenib, dess metaboliter hydroxi-, karboxi- och desmetyl-dabrafenib i perifert blod (plasma)
Tidsram: Före och efter operationen dag 15
Blodprover för farmakokinetisk analys av dabrafenib och dess aktiva metaboliter, inklusive hydroxi-, karboxi- och desmetyl-dabrafenib, togs på dagen för kirurgisk resektion av hjärnmetastaserna. Två prover togs före operationen och 2 prover efter operation med en timmes mellanrum. Vid uppsamling placerades blod på våt is. Plasma isolerades inom 60 minuter efter uppsamling och frystes vid -20 grader Celsius.
Före och efter operationen dag 15
Koncentrationer av dabrafenib, dess metaboliter hydroxy-, karboxi- och desmetyl-dabrafenib i parenkymala hjärnmetastaser
Tidsram: Dag 15
Koncentrationer av dabrafenib, dess metaboliter, hydroxi-, karboxi och desmetyl-dabrafenib, och möjligen andra läkemedelsrelaterade arter, kvantifierades i det farmakokinetiska vävnadsprovet med en undersökande vätskekromatografi-masspektrometri (LC-MS)/MS-metod. Den rumsliga fördelningen av dabrafenib, dess metaboliter, hydroxi-, karboxi och desmetyl-dabrafenib och möjligen andra läkemedelsrelaterade arter i vävnadsproverna bestämdes med hjälp av en undersökande matrisassisterad laserdesorptionsjoniseringsmetod (MALDI). Parenkymala hjärnmetastaser och extrakraniella metastaser med hjälp av MALDI-avbildning bestämdes inte för alla deltagare (ifyllda av GSK för de två första inskrivna deltagarna)
Dag 15
Koncentrationer av Dabrafenib, dess metaboliter Hydroxy-, Carboxy- och Desmethyl-dabrafenib) och Trametinib (endast kohort B) i CSF-prover.
Tidsram: Före och efter operationen dag 15
Blodprover för farmakokinetisk analys av dabrafenib och dess aktiva metaboliter, inklusive hydroxi-, karboxi- och desmetyl-dabrafenib och trametinib (i förekommande fall), planerades men samlades inte in.
Före och efter operationen dag 15

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Koncentrationer av dabrafenib, dess metaboliter hydroxi-, karboxi- och desmetyl-dabrafenib) i cerebrospinalvätska (CSF) prover
Tidsram: Dag 15
Koncentrationer av dabrafenib, dess metaboliter hydroxi-, karboxi- och desmetyl-dabrafenib) och trametinib i CSF (hos deltagare som samtycker till valfri insamling av CSF vid tidpunkten för hjärntumörresektion). Valfri insamling av CSF erhölls i operationssalen på dagen för hjärnmetastasresektion. CSF-prover för endast en deltagare samlades in och analyserades.
Dag 15
Antal deltagare med förändringar i mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK) vägmarkörer
Tidsram: Fram till dag 15
Förändringar i MAPK-vägmarkörer i parade extrakraniella biopsier tagna förbehandling, under kraniotomi och vid sjukdomsprogression, och förändringar i markörer mellan postoperativa intrakraniella och extrakraniella biopsier planerades men utfördes inte eftersom studien avslutades på grund av låg rekrytering.
Fram till dag 15
Antal deltagare med förändringar i radiografiska tumörer
Tidsram: Upp till 2 år
Förändringar i tumörernas radiografiska egenskaper planerades att jämföras med (1) nivåer av dabrafenib, dess metaboliter och trametinib (i tillämpliga fall) i hjärnmetastaser, plasma och CSF, och (2) MAPK-vägaktiveringsstatus i tumörer vid tidpunkten för operationen. Resultaten var planerade att jämföras med analysen av tidiga kliniska svar i extrakraniella metastaser, som bestämts av Positron emission tomography (PET-CT) imaging. Denna analys var planerad men inte utförd eftersom studien avslutades på grund av låg rekrytering
Upp till 2 år
Procentuell förändring från baslinje till före operation i summan av de längsta diametrarna (SLD) av intrakraniella målskador
Tidsram: Upp till 2 år
Förändringen från baslinje till bedömning av intrakraniell sjukdom före operation i SLD av intrakraniella målskador var planerad att beräknas som en procentuell förändring från baslinje-SLD. Det var planerat att rapporteras för V600E- och V600K-analyspopulationerna för varje kohort och även aggregerat om så är lämpligt. Denna analys var planerad men inte utförd eftersom studien avslutades på grund av låg rekrytering.
Upp till 2 år
Maximal procentuell förändring från baslinjen i SLD för icke-resekerade intrakraniella målskador
Tidsram: Upp till 2 år
Den maximala förändringen från baslinjen i SLD av icke-resekerade intrakraniella målskador var planerad att beräknas som en procentuell förändring från baslinje-SLD. Det var planerat att rapporteras för V600E- och V600K-analyspopulationerna för varje kohort och även aggregerat om så är lämpligt. Denna analys var planerad men inte utförd eftersom studien avslutades på grund av låg rekrytering.
Upp till 2 år
Andel deltagare med total extrakraniell svarsfrekvens i icke-resekerade lesioner
Tidsram: Cirka 2 år eller dödsfall beroende på vilket som inträffar först
Total extrakraniell svarsfrekvens definierades som andelen deltagare med fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) när som helst enligt modifierade svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST). Det bästa totala svaret är det bästa svaret som registrerats från behandlingens början tills sjukdomsprogression/återfall och bestäms programmatiskt baserat på utredarens bedömning av svaret vid varje tidpunkt. Total extrakraniell svarsfrekvens planerades men analyserades inte eftersom studien avslutades på grund av låg inskrivning.
Cirka 2 år eller dödsfall beroende på vilket som inträffar först
Andel deltagare med total överlevnad
Tidsram: Cirka 2 år eller dödsfall beroende på vilket som inträffar först
Total överlevnad, definierad som tiden från första dos av studiebehandling till död av någon anledning, planerades för att sammanfatta med användning av Kaplan-Meier kvartiluppskattningar tillsammans med tvåsidiga 95 % konfidensintervall. Men utfördes inte eftersom studien avslutades på grund av låg inskrivning.
Cirka 2 år eller dödsfall beroende på vilket som inträffar först
Antal deltagare med onormala vitala tecken
Tidsram: Upp till 2 år
Mätningar av vitala tecken inklusive temperatur, andningsfrekvens, systoliskt och diastoliskt blodtryck och puls var planerade att utföras men varken sammanfattades eller listades när studien avslutades.
Upp till 2 år
Antal deltagare med onormala fysiska undersökningar
Tidsram: Upp till 2 år
En fullständig fysisk undersökning planerades som inkluderade bedömningar av huvud, ögon, öron, näsa, svalg, hud, sköldkörtel, lungor, kardiovaskulära, buken (lever och mjälte), lymfkörtlar och extremiteter. Även höjd och vikt planerades att mätas och registreras. En fullständig fysisk undersökning inklusive en grundlig genitourinary undersökning för kvinnliga deltagare, inspektion av huvud- och halsregionen och digital rektal undersökning för både manliga och kvinnliga deltagare var planerad att utföras vid screening och månad 12 eller vid utsättning om avbrytande inträffar före Månad 12. Om deltagarna hade en genitourinary och rektal undersökning inom 6 månader efter screening, behöver dessa bedömningar inte upprepas vid screening. Men data för fysiska undersökningar sammanfattades och listades inte när studien avslutades.
Upp till 2 år
Antal deltagare med onormala 12-avledningselektrokardiogram (EKG)
Tidsram: Undersökning
112-avlednings-EKG planerades att tas vid screening under studien med en EKG-maskin som automatiskt beräknar hjärtfrekvensen och mäter PR, QRS, QT och korrigerade QT (QTc) intervall. Vid varje bedömning planerades ett 12-avlednings-EKG att utföras av kvalificerad personal på platsen efter minst fem minuters vila med deltagarna i halv- eller liggande ställning. Men data för 12-avlednings-EKG sammanfattades och listades inte när studien avslutades.
Undersökning
Antal deltagare med onormalt ekokardiogram (ECHO)
Tidsram: Upp till 2 år
ECHO inkluderar en utvärdering av vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) och både höger- och vänstersidiga klaffskador. ECHO planerades att utföras vid screening, vecka 8 och var 16:e vecka tills behandlingen avbröts. data för ECHO sammanfattades inte och listades inte eftersom studien avslutades.
Upp till 2 år
Antal deltagare med onormala kliniska laboratoriebedömningar
Tidsram: Upp till 2 år
Laboratoriebedömningar inkluderade parametrar som hematologi, standardkemi, koagulation, serumgraviditet. Bedömning av dessa parametrar var planerad att utföras av det centrala laboratoriet vid screening, Dag före operation, Var 4:e vecka efter omstart och Utsättning, men analyserades inte eftersom studien avslutades på grund av låg rekrytering.
Upp till 2 år
Antal deltagare med biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE)
Tidsram: Upp till 2 år
AE definieras som alla ogynnsamma medicinska händelser hos en deltagare eller deltagare i klinisk undersökning, tillfälligt förknippad med användningen av ett läkemedel, oavsett om det anses relaterat till läkemedlet eller inte. AE samlades in från det att den första dosen av studiebehandlingen administreras till 30 dagar efter avslutad studiebehandling oavsett start av en ny cancerterapi med hjälp av Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
Upp till 2 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

GlaxoSmithKline

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

8 april 2014

Primärt slutförande (Faktisk)

26 april 2017

Avslutad studie (Faktisk)

26 april 2017

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

31 oktober 2013

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

31 oktober 2013

Första postat (Uppskatta)

7 november 2013

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

17 augusti 2018

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

20 juli 2018

Senast verifierad

1 juli 2018

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 116521

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera