Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Дабрафениб/траметиниб, BRAF или BRAF AND MEK До операции с BRAF и MEK После операции, фаза IIB, меланома с мозговыми метастазами, биомаркеры и метаболиты

20 июля 2018 г. обновлено: GlaxoSmithKline

Открытое многоцентровое последовательное исследование предоперационной терапии дабрафенибом и комбинацией дабрафениба с траметинибом у субъектов с метастатической меланомой головного мозга с положительной мутацией BRAF

Это глобальное, многоцентровое, открытое исследование GSK2118436, проведенное с участием до 30 подлежащих оценке субъектов с операбельной метастатической меланомой головного мозга с положительной мутацией BRAF V600E или V600K. Все субъекты в этом исследовании должны иметь доступные внечерепные метастазы и согласны на повторные биопсии. Первая группа из 15 субъектов будет получать дабрафениб перорально по 150 мг два раза в день (дважды в день) в течение 7–14 дней до операции (группа А); вторая группа из 15 пациентов будет получать комбинацию дабрафениба в дозе 150 мг два раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг один раз в сутки в течение 7–14 дней до операции (группа В). Основная цель этого исследования — определить уровни и распределение дабрафениба, его метаболитов и траметиниба (только когорта B) в паренхиматозных метастазах головного мозга, экстракраниальных метастазах и периферической крови (плазме) в двух когортах субъектов с мутацией BRAF V600E/K. -положительная меланома с метастазами в головной мозг. Все субъекты будут отслеживаться на предмет выживания и новой противораковой терапии в течение двух лет или до смерти или до тех пор, пока субъект не пожелает отказаться от дальнейшего наблюдения.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

6

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Австралия
    • New South Wales
      • North Sydney, New South Wales, Австралия, 2060
        • GSK Investigational Site
  • Соединенные Штаты
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15232
        • GSK Investigational Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • GSK Investigational Site

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Подписанное письменное информированное согласие
  • Гистологически подтвержденная метастатическая меланома (стадия IV), несущая мутацию BRAF V600E или V600K, как определено в результате тестирования, сертифицированного для клинических диагностических целей. Приемлемо ранее проведенное сертифицированное тестирование BRAF. Если предварительные результаты тестирования на мутацию BRAF недоступны, предпочтительнее тестирование отдаленных метастазов, но также допустимо тестирование регионарных метастазов или первичной опухоли.
  • По крайней мере одно внутричерепное поражение >=1,0 см, но <=4,0 см, которое, по мнению лечащего врача, можно лечить с помощью хирургической резекции и для которого немедленная местная терапия клинически не показана
  • По крайней мере, два внечерепных поражения, которые легко доступны для биопсии, по мнению лечащего врача. Легкодоступные опухоли могут включать кожные, подкожные и поверхностные метастазы в лимфатические узлы.
  • Возраст >18 лет.
  • Способен проглотить и удержать пероральное лекарство
  • Женщины с детородным потенциалом должны быть готовы практиковать приемлемые методы контроля над рождаемостью во время исследования.
  • У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
  • Должен понимать и соблюдать требования протокола и инструкции
  • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
  • Должен иметь адекватную функцию органа, как определено следующими значениями скрининга (повторное тестирование пограничной скрининговой функции органа и лечение переливаниями крови, факторами роста и т. д. будут разрешены):
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >=1,2x10^9/л
  • Гемоглобин >=9 г/дл
  • Тромбоциты >=100x10^9/л
  • Билирубин сыворотки <=1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <=2,5xВГН
  • Креатинин сыворотки <= 1,5 мг/дл (Если креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл, рассчитайте клиренс креатинина с использованием стандартного метода Кокрофта и Голта. Клиренс креатинина должен быть > 50 мл/мин)
  • Протромбиновое время (PT)/Международное нормализованное отношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (PTT) <=1,3xULN
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > = установленный нижний предел нормы (LLN)

Критерий исключения:

  • Неврологические симптомы, связанные с метастазами в головной мозг, которые не контролируются стабильной или снижающейся дозой пероральных стероидов в течение как минимум 7 дней до начала GSK2118436
  • Предшествующая локальная терапия, направленная на центральную нервную систему (ЦНС), включая хирургическую резекцию, облучение всего головного мозга (ОВГМ), стереотаксическую радиохирургию (СРС) или гамма-нож (ГК)
  • Предшествующее лечение ингибитором BRAF или MEK
  • Терапия рака (химиотерапия с отсроченной токсичностью, обширная лучевая терапия, иммунотерапия, биологическая терапия или обширное хирургическое вмешательство) или исследуемые противораковые препараты в течение последних 3 недель или химиотерапия без отсроченной токсичности в течение последних 2 недель, предшествующих первой дозе исследования лечение.
  • Текущее или предполагаемое использование запрещенных лекарств, включая противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED), во время лечения с помощью GSK2118436.
  • Наличие лептоменингеальной болезни или метастазов в твердую мозговую оболочку.
  • Наличие в анамнезе другого активного злокачественного новообразования в течение последних 5 лет или любого злокачественного новообразования с подтвержденной активирующей мутацией RAS. Проспективное тестирование на мутацию RAS не требуется, однако, если известны результаты предыдущего тестирования RAS, их необходимо использовать при оценке приемлемости. К участию допускаются субъекты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе.
  • Известные аллергии на контрастные вещества, необходимые для магнитно-резонансной томографии (МРТ) внутричерепных поражений, или другие противопоказания для МРТ, например, кардиостимулятор.
  • Текущее использование терапевтического варфарина. Разрешены низкомолекулярный гепарин и профилактический прием низких доз варфарина.
  • Неразрешенная токсичность в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0 (CTCAE v4.0) Степень 2 или выше в результате предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции.
  • Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое значительно влияет на всасывание лекарств.
  • Перенесенный в анамнезе симптоматический инсульт, деменция или другое значимое центральное неврологическое заболевание (т. рассеянный склероз)
  • Наличие в анамнезе известного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС)
  • Текущая острая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков
  • Известный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) в анамнезе
  • История или признаки следующих сердечных аномалий:
  • Скорректированный интервал QT (QTc) по формуле Базетта; (QTcB) >= 480 мс
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до рандомизации
  • Коронарная ангиопластика или стентирование в течение последних 12 недель
  • Сердечная недостаточность класса II, III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Аномальная морфология сердечного клапана (>= степень 2), подтвержденная эхокардиограммой (ЭХО)
  • История или доказательства клинически значимых неконтролируемых сердечных аритмий
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Субъекты с внутрисердечными дефибрилляторами или постоянными кардиостимуляторами
  • Беременные, кормящие или кормящие женщины
  • Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психическое расстройство или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
  • Иметь известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальную непереносимость к препаратам, химически связанным с GSK2118436, или вспомогательным веществам, которые противопоказывают их участие.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Когорта А
Первая группа из 15 субъектов будет получать дабрафениб перорально в дозе 150 мг два раза в день перорально в течение 7–14 дней до операции в когорте А; Субъектов будут лечить не менее чем за 7 дней до трепанации черепа, но не более чем за 14 дней. Субъекты любой когорты с внутричерепными и/или экстракраниальными метастазами, оставшимися после операции, могут возобновить лечение комбинацией дабрафениба в дозе 150 мг два раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг один раз в сутки не ранее, чем через 72 часа после операции.
Лекарство: Дабрафениб 150 мг
Дабрафениб будет выпускаться для перорального применения в виде капсул по 50 и 75 мг. Дабрафениб вводят перорально, запивая примерно 200 мл воды, два раза в день. Дабрафениб следует вводить натощак.
Экспериментальный: Когорта Б
Вторая группа из 15 пациентов будет получать дабрафениб в дозе 150 мг два раза в день в сочетании с траметинибом в дозе 2 мг один раз в день (группа В) перорально в течение 7–14 дней до операции; Субъектов будут лечить не менее чем за 7 дней до трепанации черепа, но не более чем за 14 дней. Субъекты любой когорты с внутричерепными и/или экстракраниальными метастазами, оставшимися после операции, могут возобновить лечение комбинацией дабрафениба в дозе 150 мг два раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг один раз в сутки не ранее, чем через 72 часа после операции.
Лекарство: Дабрафениб 150 мг
Дабрафениб будет выпускаться для перорального применения в виде капсул по 50 и 75 мг. Дабрафениб вводят перорально, запивая примерно 200 мл воды, два раза в день. Дабрафениб следует вводить натощак.
Лекарство: Траметиниб 2,0 мг
Исследуемый препарат траметиниб будет предоставляться в виде таблеток по 0,5 мг и 2,0 мг. следует принимать внутрь, запивая примерно 200 мл воды, натощак, за час до или через два часа после еды.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Концентрация дабрафениба, его метаболитов гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениба в периферической крови (плазме)
Временное ограничение: До операции и после операции на 15 день
Образцы крови для фармакокинетического анализа дабрафениба и его активных метаболитов, включая гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениб, были собраны в день хирургической резекции метастазов в головной мозг. Два образца были взяты до операции и 2 образца после операции с перерыв в один час между ними. После сбора кровь помещали на влажный лед. Плазму выделяли в течение 60 минут после сбора и замораживали при -20°С.
До операции и после операции на 15 день
Концентрация дабрафениба, его метаболитов гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениба в паренхиматозных метастазах головного мозга
Временное ограничение: День 15
Концентрации дабрафениба, его метаболитов, гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениба и, возможно, других веществ, связанных с лекарственным средством, количественно определяли в фармакокинетическом образце ткани с помощью исследовательского метода жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС)/МС. Пространственное распределение дабрафениба, его метаболитов, гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениба и, возможно, других веществ, связанных с лекарственным средством, в образцах тканей определяли с использованием метода исследовательской матричной лазерной десорбционной ионизации (MALDI). Метастазы в паренхиматозный мозг и экстракраниальные метастазы с помощью визуализации MALDI не были определены для всех участников (заполнено GSK для первых двух включенных участников)
День 15
Концентрации дабрафениба, его метаболитов (гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениб) и траметиниба (только когорта B) в образцах спинномозговой жидкости.
Временное ограничение: До операции и после операции на 15 день
Образцы крови для фармакокинетического анализа дабрафениба и его активных метаболитов, включая гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениб и траметиниб (при необходимости), были запланированы, но не собраны.
До операции и после операции на 15 день

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Концентрация дабрафениба, его метаболитов (гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениб) в образцах спинномозговой жидкости (ЦСЖ)
Временное ограничение: День 15
Концентрации дабрафениба, его метаболитов (гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениб) и траметиниба в спинномозговой жидкости (у участников, которые согласились на дополнительный сбор спинномозговой жидкости во время резекции опухоли головного мозга). Необязательный сбор ЦСЖ был получен в операционной в день резекции метастазов в головной мозг. Образцы спинномозговой жидкости были собраны и проанализированы только для одного участника.
День 15
Количество участников с изменениями маркеров пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK)
Временное ограничение: До 15 дня
Изменения маркеров пути MAPK в парных экстракраниальных биопсиях, взятых до лечения, во время краниотомии и при прогрессировании заболевания, а также изменения маркеров между послеоперационными внутричерепными и экстракраниальными биопсиями были запланированы, но не проводились, поскольку исследование было прекращено из-за низкого набора.
До 15 дня
Количество участников с изменениями в рентгенографических опухолях
Временное ограничение: До 2 лет
Планировалось, что изменения рентгенографических характеристик опухолей будут сравниваться с (1) уровнями дабрафениба, его метаболитов и траметиниба (при необходимости) в метастазах головного мозга, плазмы и спинномозговой жидкости и (2) состоянием активации пути MAPK в опухолях при время операции. Результаты планировалось сравнить с анализом ранних клинических ответов при экстракраниальных метастазах, определенных с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ). Этот анализ был запланирован, но не выполнен, так как исследование было прекращено из-за низкого охвата
До 2 лет
Процентное изменение суммы самых длинных диаметров (SLD) внутричерепных целевых поражений по сравнению с исходным уровнем до операции
Временное ограничение: До 2 лет
Планировалось, что изменение SLD внутричерепных целевых поражений от исходного уровня до дооперационной оценки внутричерепного заболевания будет рассчитано как процентное изменение от исходного SLD. Планировалось, что данные будут представлены для анализируемых популяций V600E и V600K для каждой когорты, а также, при необходимости, в совокупности. Этот анализ был запланирован, но не выполнен, так как исследование было прекращено из-за низкого охвата.
До 2 лет
Максимальное процентное изменение SLD нерезецированных внутричерепных целевых поражений по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: До 2 лет
Планировалось, что максимальное изменение SLD нерезецированных внутричерепных поражений по сравнению с исходным уровнем будет рассчитываться как процентное изменение от исходного SLD. Планировалось, что данные будут представлены для анализируемых популяций V600E и V600K для каждой когорты, а также, при необходимости, в совокупности. Этот анализ был запланирован, но не выполнен, так как исследование было прекращено из-за низкого охвата.
До 2 лет
Процент участников с общей частотой экстракраниального ответа при нерезецированных поражениях
Временное ограничение: Примерно 2 года или смерть, в зависимости от того, что наступит раньше
Общая частота экстракраниального ответа определялась как процент участников с полным ответом (CR) или частичным ответом (PR) в любое время в соответствии с модифицированными критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). Наилучший общий ответ представляет собой лучший ответ, зарегистрированный с начала лечения до прогрессирования/рецидива заболевания, и определяется программно на основе оценки исследователем ответа в каждый момент времени. Общая частота внечерепных ответов была запланирована, но не проанализирована, так как исследование было прекращено из-за низкого набора участников.
Примерно 2 года или смерть, в зависимости от того, что наступит раньше
Процент участников с общим выживанием
Временное ограничение: Примерно 2 года или смерть, в зависимости от того, что наступит раньше
Общая выживаемость, определяемая как время от первой дозы исследуемого препарата до смерти по любой причине, планировалось суммировать с использованием оценок квартилей Каплана-Мейера вместе с двусторонними 95% доверительными интервалами. Но не проводились, так как исследование было прекращено из-за низкого набора.
Примерно 2 года или смерть, в зависимости от того, что наступит раньше
Количество участников с аномальными показателями жизнедеятельности
Временное ограничение: До 2 лет
Были запланированы измерения основных показателей жизнедеятельности, включая температуру, частоту дыхания, систолическое и диастолическое артериальное давление и частоту пульса, но они не были ни суммированы, ни перечислены, поскольку исследование было прекращено.
До 2 лет
Количество участников с аномальными физическими осмотрами
Временное ограничение: До 2 лет
Было запланировано полное физическое обследование, которое включало оценку состояния головы, глаз, ушей, носа, горла, кожи, щитовидной железы, легких, сердечно-сосудистой системы, брюшной полости (печени и селезенки), лимфатических узлов и конечностей. Также планировалось измерить и записать рост и вес. Полный медицинский осмотр, включая тщательное обследование мочеполовой системы для участников женского пола, осмотр области головы и шеи и пальцевое ректальное исследование для участников мужского и женского пола, планировалось провести во время скрининга и через 12 месяцев или при прекращении, если прекращение происходит до Месяц 12. Если участники проходили мочеполовое и ректальное обследование в течение 6 месяцев после скрининга, эти оценки не нужно повторять при скрининге. Но данные физического осмотра не были обобщены и перечислены, так как исследование было прекращено.
До 2 лет
Количество участников с аномальными электрокардиограммами (ЭКГ) в 12 отведениях
Временное ограничение: Скрининг
При скрининге в ходе исследования планировалось получить ЭКГ в 112 отведениях с помощью аппарата ЭКГ, который автоматически рассчитывает частоту сердечных сокращений и измеряет интервалы PR, QRS, QT и скорректированный интервал QT (QTc). При каждой оценке планировалось выполнение ЭКГ в 12 отведениях квалифицированным персоналом на месте после как минимум пятиминутного отдыха с участниками в полулежачем или лежачем положении. Но данные по ЭКГ в 12 отведениях не были обобщены и перечислены, так как исследование было прекращено.
Скрининг
Количество участников с аномальной эхокардиограммой (ЭХО)
Временное ограничение: До 2 лет
ЭХО включает оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и поражений как правых, так и левых клапанов. ЭХО планировалось проводить при скрининге, на 8-й неделе и каждые 16 недель до прекращения лечения. данные для ЭХО не были обобщены и перечислены, так как исследование было прекращено.
До 2 лет
Количество участников с отклонениями в клинических лабораторных показателях
Временное ограничение: До 2 лет
Лабораторные оценки включали такие параметры, как гематология, стандартная биохимия, коагуляция, беременность в сыворотке. Планировалось, что оценка этих параметров будет проводиться центральной лабораторией при скрининге, за день до операции, каждые 4 недели после возобновления и при прекращении, но не была проанализирована, поскольку исследование было прекращено из-за низкого охвата.
До 2 лет
Количество участников с нежелательными явлениями (AE) и серьезными нежелательными явлениями (SAE)
Временное ограничение: До 2 лет
НЯ определяется как любое неблагоприятное медицинское явление у участника или участника клинического исследования, временно связанное с применением лекарственного средства, независимо от того, считается ли оно связанным с лекарственным средством. AE были собраны с момента введения первой дозы исследуемого препарата до 30 дней после прекращения исследуемого лечения, независимо от начала нового лечения рака, с использованием Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).
До 2 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

GlaxoSmithKline

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

8 апреля 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

26 апреля 2017 г.

Завершение исследования (Действительный)

26 апреля 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

31 октября 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

31 октября 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

7 ноября 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

17 августа 2018 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

20 июля 2018 г.

Последняя проверка

1 июля 2018 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 116521

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться