Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Dabrafenib/Trametinib, BRAF eller BRAF OG MEK Pre-op Med BRAF og MEK Post-op, Fase IIB, Melanom Med Brain Mets, Biomarkører og Metabolitter

20. juli 2018 oppdatert av: GlaxoSmithKline

En åpen, multisenter, følgestudie av preoperativ terapi med dabrafenib og kombinasjonen av dabrafenib med trametinib hos pasienter med BRAF-mutasjonspositivt metastatisk melanom til hjernen

Dette er en global, multisenter, åpen studie av GSK2118436 utført i opptil 30 evaluerbare personer med resektabel, BRAF V600E eller V600K mutasjonspositiv metastatisk melanom til hjernen. Alle forsøkspersoner i denne studien er pålagt å ha tilgjengelige ekstrakranielle metastaser og er akseptable å gjennomgå repeterende biopsier. Den første gruppen på 15 forsøkspersoner vil motta dabrafenib oralt 150 mg to ganger daglig (BID) i 7 til 14 dager før operasjonen (Kohort A); den andre kohorten på 15 forsøkspersoner vil motta kombinasjonen av dabrafenib 150 mg to ganger daglig og trametinib 2 mg én gang daglig i 7 til 14 dager før operasjonen (kohort B). Hovedformålet med denne studien er å bestemme nivåer og distribusjon av dabrafenib, dets metabolitter og trametinib (kun kohort B) i parenkymale hjernemetastaser, ekstrakranielle metastaser og perifert blod (plasma) i to kohorter av individer med BRAF V600E/K-mutasjon -positivt melanom som har metastasert til hjernen. Alle forsøkspersoner vil bli fulgt for overlevelse og ny kreftbehandling i totalt to år eller til døden eller forsøkspersonen ønsker å trekke seg fra videre oppfølging.

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

6

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Australia
    • New South Wales
      • North Sydney, New South Wales, Australia, 2060
        • GSK Investigational Site
  • Forente stater
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Forente stater, 15232
        • GSK Investigational Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • GSK Investigational Site

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Signert skriftlig informert samtykke
  • Histologisk bekreftet metastatisk melanom (stadium IV), som bærer BRAF V600E eller V600K mutasjon som bestemt ved testing sertifisert for klinisk diagnostiske formål. Tidligere utført sertifisert BRAF-testing er akseptabelt. Hvis ingen tidligere BRAF-mutasjonstestresultater er tilgjengelige, er testing av en fjernmetastase å foretrekke, men testing av en regional metastase eller primærtumor er også akseptabelt
  • Minst en intrakraniell lesjon >=1,0 cm men <=4,0 cm som kan behandles med kirurgisk reseksjon etter de behandlende legenes oppfatning, og som umiddelbar lokal terapi ikke er klinisk indisert for
  • Minst to ekstrakranielle lesjoner som er lett tilgjengelige for biopsi, etter den behandlende legens vurdering. Lett tilgjengelige svulster kan inkludere kutane, subkutane og overfladiske lymfeknutemetastaser.
  • Alder >18 år.
  • Kan svelge og beholde orale medisiner
  • Kvinner med fruktbarhet må være villige til å praktisere akseptable prevensjonsmetoder under studien
  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager etter første dose av studiebehandlingen.
  • Må kunne forstå og overholde protokollkrav og instruksjoner
  • Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2
  • Må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende screeningsverdier (Retesting av borderline screening-organfunksjon og behandling med blodtransfusjoner, vekstfaktorer etc. vil være tillatt):
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1,2x10^9/L
  • Hemoglobin >=9 g/dL
  • Blodplater >=100x10^9/L
  • Serumbilirubin <=1,5 x øvre normalgrense (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <=2,5xULN
  • Serumkreatinin <=1,5 mg/dL (Hvis serumkreatinin er >1,5 mg/dL, beregne kreatininclearance ved å bruke standard Cockcroft og Gault-metoden Kreatininclearance må være >50 ml/min)
  • Protrombintid (PT)/International normalized ratio (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) <=1,3xULN
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= institusjonell nedre normalgrense (LLN)

Ekskluderingskriterier:

  • Nevrologiske symptomer relatert til hjernemetastaser som ikke er kontrollert med en stabil eller synkende dose orale steroider i minst 7 dager før oppstart av GSK2118436
  • Tidligere sentralnervesystem (CNS)-rettet lokale terapier, inkludert kirurgisk reseksjon, helhjernestråling (WBRT), stereootaktisk radiokirurgi (SRS) eller gammakniv (GK)
  • Tidligere behandling med BRAF- eller MEK-hemmer
  • Kreftterapi (kjemoterapi med forsinket toksisitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller større kirurgi) eller undersøkelsesmedisiner mot kreft i løpet av de siste 3 ukene, eller kjemoterapi uten forsinket toksisitet i løpet av de siste 2 ukene, før den første dosen av studien behandling.
  • Nåværende eller forventet bruk av en forbudt medisin, inkludert enzyminduserende antiepileptika (EIAEDs) under behandling med GSK2118436.
  • Tilstedeværelse av leptomeningeal sykdom eller durale metastaser.
  • Anamnese med en annen aktiv malignitet i løpet av de siste 5 årene, eller enhver malignitet med en bekreftet aktiverende RAS-mutasjon. Den potensielle RAS-mutasjonstestingen er ikke nødvendig, men hvis resultater fra tidligere RAS-testing er kjent, må de brukes til å vurdere kvalifisering. Personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft er kvalifisert.
  • Kjente allergier mot kontrastmidler som kreves for magnetisk resonansavbildning (MRI) av intrakranielle lesjoner, eller andre kontraindikasjoner for MR, dvs. pacemaker
  • Nåværende bruk av terapeutisk warfarin. Lavmolekylært heparin og profylaktisk lavdose warfarin er tillatt
  • Uløst toksisitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.0 (CTCAE v4.0) Grad 2 eller høyere fra tidligere anti-kreftbehandling, unntatt alopecia
  • Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre absorpsjonen av legemidler betydelig.
  • Anamnese med et tidligere symptomatisk hjerneslag, demens eller annen betydelig sentral nevrologisk tilstand (dvs. multippel sklerose)
  • En historie med kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon
  • Aktuell akutt infeksjon som krever intravenøs antibiotika
  • En historie med kjent glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel
  • Historien eller beviset på følgende hjerteabnormaliteter:
  • Korrigert QT (QTc) intervall ved hjelp av Bazetts formel; (QTcB) >= 480 msek
  • En historie med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før randomisering
  • Koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 12 ukene
  • Klasse II, III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Unormal hjerteklaffmorfologi (>= grad 2) dokumentert ved ekkokardiogram (ECHO)
  • Anamnese med eller tegn på klinisk signifikante ukontrollerte hjertearytmier
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk >140 mmHg og/eller diastolisk >90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Personer med intra-hjertedefibrillatorer eller permanent pacemaker
  • Gravide, ammende eller ammende kvinner
  • Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medisinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene
  • Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til GSK2118436 eller hjelpestoffer som kontraindiserer deres deltakelse

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Kohort A
Den første gruppen på 15 forsøkspersoner vil motta oral dabrafenib 150 mg to ganger daglig oralt i 7 til 14 dager før operasjon i kohort A; Pasienter vil bli behandlet i minst 7 dager før kraniotomi, men ikke mer enn 14 dager. Pasienter i enten kohort med intrakranielle og/eller ekstrakranielle metastaser igjen etter operasjonen kan gjenoppta behandlingen med kombinasjonen av dabrafenib 150 mg to ganger daglig og trametinib 2 mg én gang daglig tidligst 72 timer etter operasjonen
Legemiddel: Dabrafenib 150 mg
Dabrafenib vil bli gitt for oral administrering som 50 mg og 75 mg kapsler. Dabrafenib vil bli doseret oralt med ca. 200 ml vann, to ganger daglig. Dabrafenib bør administreres under fastende forhold.
Eksperimentell: Kohort B
Den andre kohorten på 15 forsøkspersoner vil få dabrafenib 150 mg to ganger daglig kombinert med trametinib 2 mg én gang daglig (kohort B) oralt i 7 til 14 dager før operasjonen; Pasienter vil bli behandlet i minst 7 dager før kraniotomi, men ikke mer enn 14 dager. Pasienter i enten kohort med intrakranielle og/eller ekstrakranielle metastaser igjen etter operasjonen kan gjenoppta behandlingen med kombinasjonen av dabrafenib 150 mg to ganger daglig og trametinib 2 mg én gang daglig tidligst 72 timer etter operasjonen
Legemiddel: Dabrafenib 150 mg
Dabrafenib vil bli gitt for oral administrering som 50 mg og 75 mg kapsler. Dabrafenib vil bli doseret oralt med ca. 200 ml vann, to ganger daglig. Dabrafenib bør administreres under fastende forhold.
Legemiddel: Trametinib 2,0 mg
Trametinib-studiebehandling vil bli gitt som 0,5 mg og 2,0 mg tabletter. bør tas oralt med ca. 200 ml vann under fastende forhold, enten en time før eller to timer etter et måltid.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Konsentrasjoner av dabrafenib, dets metabolitter hydroksy-, karboksy- og desmetyl-dabrafenib i perifert blod (plasma)
Tidsramme: Før kirurgi og etter kirurgi på dag 15
Blodprøver for farmakokinetisk analyse av dabrafenib og dets aktive metabolitter, inkludert hydroksy-, karboksy- og desmetyl-dabrafenib ble tatt på dagen for kirurgisk reseksjon av hjernemetastasen(e), To prøver ble tatt før operasjon og 2 prøver etter operasjon med en times mellomrom. Ved oppsamling ble blod plassert på våt is. Plasma ble isolert innen 60 minutter etter oppsamling og frosset ved -20 grader celsius.
Før kirurgi og etter kirurgi på dag 15
Konsentrasjoner av dabrafenib, dets metabolitter hydroksy-, karboksy- og desmetyl-dabrafenib i parenkymale hjernemetastaser
Tidsramme: Dag 15
Konsentrasjoner av dabrafenib, dets metabolitter, hydroksy-, karboksy og desmetyl-dabrafenib, og muligens andre medikamentrelaterte arter, ble kvantifisert i den farmakokinetiske vevsprøven ved en undersøkende væskekromatografi-massespektrometri (LC-MS)/MS-metode. Den romlige fordelingen av dabrafenib, dets metabolitter, hydroksy-, karboksy og desmetyl-dabrafenib og muligens andre medikamentrelaterte arter i vevsprøvene ble bestemt ved hjelp av en undersøkende matriseassistert laserdesorpsjonionisering (MALDI) analysemetode. Parenkymale hjernemetastaser og ekstrakranielle metastaser ved bruk av MALDI-avbildning ble ikke bestemt for alle deltakerne (fullført av GSK for de to første deltakerne som ble registrert)
Dag 15
Konsentrasjoner av Dabrafenib, dets metabolitter Hydroxy-, Carboxy- og Desmethyl-dabrafenib) og Trametinib (kun kohort B) i CSF-prøver.
Tidsramme: Før kirurgi og etter kirurgi på dag 15
Blodprøver for farmakokinetisk analyse av dabrafenib og dets aktive metabolitter, inkludert hydroksy-, karboksy- og desmetyl-dabrafenib og trametinib (alt etter behov), ble planlagt, men ikke samlet inn.
Før kirurgi og etter kirurgi på dag 15

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Konsentrasjoner av dabrafenib, dets metabolitter hydroksy-, karboksy- og desmetyl-dabrafenib) i prøver av cerebrospinalvæske (CSF)
Tidsramme: Dag 15
Konsentrasjoner av dabrafenib, dets metabolitter hydroksy-, karboksy- og desmetyl-dabrafenib) og trametinib i CSF (hos deltakere som samtykker i valgfri innsamling av CSF på tidspunktet for hjernesvulstreseksjon). Valgfri innsamling av CSF ble oppnådd i operasjonssalen på dagen for hjernemetastasereseksjon. CSF-prøver for bare én deltaker ble samlet inn og analysert.
Dag 15
Antall deltakere med endringer i mitogen-aktiverte proteinkinase (MAPK) markører
Tidsramme: Frem til dag 15
Endringer i MAPK-banemarkører i parede ekstrakranielle biopsier tatt før behandling, under kraniotomi og ved sykdomsprogresjon, og endringer i markører mellom postoperative intrakranielle og ekstrakranielle biopsier ble planlagt, men ikke utført da studien ble avsluttet på grunn av lav påmelding.
Frem til dag 15
Antall deltakere med endringer i radiografiske svulster
Tidsramme: Inntil 2 år
Endringer i de radiografiske egenskapene til svulstene ble planlagt sammenlignet med (1) nivåer av dabrafenib, dets metabolitter og trametinib (der det er hensiktsmessig) i hjernemetastaser, plasma og CSF, og (2) MAPK-veiaktiveringsstatus i svulster ved tidspunktet for operasjonen. Resultatene var planlagt å sammenlignes med analysen av tidlige kliniske responser i ekstrakranielle metastaser, bestemt ved hjelp av Positron-emisjonstomografi (PET-CT). Denne analysen var planlagt, men ikke utført da studien ble avsluttet på grunn av lav påmelding
Inntil 2 år
Prosentvis endring fra baseline til pre-kirurgi i summen av de lengste diametrene (SLD) av intrakranielle mållesjoner
Tidsramme: Inntil 2 år
Endringen fra baseline til pre-kirurgi intrakraniell sykdomsvurdering i SLD av intrakranielle mållesjoner ble planlagt beregnet som en prosentvis endring fra baseline SLD. Det var planlagt å bli rapportert for V600E- og V600K-analysepopulasjonene for hver kohort og også samlet hvis det er hensiktsmessig. Denne analysen var planlagt, men ikke utført da studien ble avsluttet på grunn av lav påmelding.
Inntil 2 år
Maksimal prosentvis endring fra baseline i SLD av uresekerte intrakranielle mållesjoner
Tidsramme: Inntil 2 år
Den maksimale endringen fra baseline i SLD av ureseksjonerte intrakranielle mållesjoner ble planlagt beregnet som en prosentvis endring fra baseline SLD. Det var planlagt å bli rapportert for V600E- og V600K-analysepopulasjonene for hver kohort og også samlet hvis det er hensiktsmessig. Denne analysen var planlagt, men ikke utført da studien ble avsluttet på grunn av lav påmelding.
Inntil 2 år
Prosentandel av deltakere med total ekstrakraniell responsrate i uresekerte lesjoner
Tidsramme: Omtrent 2 år eller død, avhengig av hva som inntreffer først
Samlet ekstrakraniell responsrate ble definert som prosentandelen av deltakere med fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) til enhver tid i henhold til modifiserte responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST). Den beste totale responsen er den beste responsen registrert fra starten av behandlingen til sykdomsprogresjon/-residiv, og bestemmes programmatisk basert på etterforskerens vurdering av respons på hvert tidspunkt. Samlet ekstrakraniell responsrate var planlagt, men ikke analysert da studien ble avsluttet på grunn av lav påmelding.
Omtrent 2 år eller død, avhengig av hva som inntreffer først
Prosentandel av deltakere med total overlevelse
Tidsramme: Omtrent 2 år eller død, avhengig av hva som inntreffer først
Total overlevelse, definert som tiden fra første dose studiebehandling til død uansett årsak, ble planlagt for å oppsummere ved å bruke Kaplan-Meier kvartilestimater sammen med tosidige 95 % konfidensintervaller. Men ble ikke utført da studien ble avsluttet på grunn av lav påmelding.
Omtrent 2 år eller død, avhengig av hva som inntreffer først
Antall deltakere med unormale vitale tegn
Tidsramme: Inntil 2 år
Vitale tegnmålinger inkludert temperatur, respirasjonsfrekvens, systolisk og diastolisk blodtrykk og puls var planlagt utført, men ble verken oppsummert eller oppført da studien ble avsluttet.
Inntil 2 år
Antall deltakere med unormale fysiske undersøkelser
Tidsramme: Inntil 2 år
Det ble planlagt en fullstendig fysisk undersøkelse som inkluderte vurderinger av hode, øyne, ører, nese, svelg, hud, skjoldbruskkjertel, lunger, kardiovaskulær, mage (lever og milt), lymfeknuter og ekstremiteter. Høyde og vekt var også planlagt målt og registrert. En fullstendig fysisk undersøkelse inkludert en grundig genitourinary undersøkelse for kvinnelige deltakere, inspeksjon av hode- og nakkeregionen og digital rektal undersøkelse for både mannlige og kvinnelige deltakere var planlagt utført ved Screening, og måned 12 eller ved seponering dersom seponering skjer før Måned 12. Hvis deltakerne hadde en genitourinær og rektal undersøkelse innen 6 måneder etter screening, trenger ikke disse vurderingene å gjentas ved screening. Men data for fysiske undersøkelser ble ikke oppsummert og oppført da studien ble avsluttet.
Inntil 2 år
Antall deltakere med unormale 12-avlednings elektrokardiogram (EKG)
Tidsramme: Screening
112-avlednings EKGer var planlagt tatt ved screening under studien ved bruk av en EKG-maskin som automatisk beregner hjertefrekvensen og måler PR, QRS, QT og korrigerte QT (QTc) intervaller. Ved hver vurdering ble det planlagt utført et 12-avlednings-EKG av kvalifisert personell på stedet etter minst fem minutters hvile med deltakerne i halv- eller liggende stilling. Men data for 12-avlednings-EKG-er ble ikke oppsummert og oppført da studien ble avsluttet.
Screening
Antall deltakere med unormalt ekkokardiogram (ECHO)
Tidsramme: Inntil 2 år
ECHO inkluderer en evaluering for venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) og både høyre- og venstresidige klaffelesjoner. ECHO var planlagt utført ved screening, uke 8 og hver 16. uke frem til seponering. data for ECHO ble ikke oppsummert og oppført da studien ble avsluttet.
Inntil 2 år
Antall deltakere med unormale kliniske laboratorievurderinger
Tidsramme: Inntil 2 år
Laboratorievurderinger inkluderte parametere som hematologi, standardkjemi, koagulasjon, serumgraviditet. Vurdering av disse parameterne var planlagt utført av sentrallaboratoriet på screening, Dag før operasjon, Hver 4. uke etter restart og Seponering, men ble ikke analysert da studien ble avsluttet på grunn av lav påmelding.
Inntil 2 år
Antall deltakere med uønskede hendelser (AE) og alvorlige uønskede hendelser (SAE)
Tidsramme: Inntil 2 år
AE er definert som enhver uheldig medisinsk hendelse hos en deltaker eller klinisk undersøkelsesdeltaker, tidsmessig forbundet med bruken av et legemiddel, enten det anses relatert til legemidlet eller ikke. AE ble samlet inn fra det tidspunktet den første dosen av studiebehandlingen ble administrert til 30 dager etter seponering av studiebehandlingen uavhengig av initiering av en ny kreftbehandling ved bruk av Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
Inntil 2 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

GlaxoSmithKline

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

8. april 2014

Primær fullføring (Faktiske)

26. april 2017

Studiet fullført (Faktiske)

26. april 2017

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

31. oktober 2013

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

31. oktober 2013

Først lagt ut (Anslag)

7. november 2013

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

17. august 2018

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

20. juli 2018

Sist bekreftet

1. juli 2018

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 116521

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere