[6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸（Arfolitixorin）作为接受 HDMTX 治疗的骨肉瘤患者的抢救疗法的研究。
一项开放标签、多中心、I/II 期临床试验，以确定 Modufolin® 剂量具有最有利的安全前景，并已证实能够减轻骨肉瘤患者治疗期间高剂量甲氨蝶呤引起的毒性
研究概览
详细说明
这是一项针对骨肉瘤患者的非盲、多中心、探索性研究。 该研究侧重于甲氨蝶呤、阿霉素（阿霉素）和顺铂 (MAP) 治疗方案中 HDMTX 疗程的整体安全性，这与同时给予的叶酸救援治疗的疗效密切相关。 此外，该研究旨在收集血清中甲氨蝶呤 (MTX) 和血浆中叶酸代谢物的药代动力学 (PK) 概况，并决定在未来研究中使用的 Modufolin® 剂量。
患者在 MAP 治疗方案中的第一个、第三个或第五个 HDMTX 疗程时参加研究，并根据基于研究方案 AOST0331 中使用的儿童肿瘤学组 (COG) 治疗管理建议的策略接受叶酸补救治疗。
使用亚叶酸钙 (SOC) 或 Modufolin® (MOD) 的叶酸拯救治疗在 HDMTX 给药开始后 24 小时开始，然后每 6 小时一次，直到血清 MTX 水平≤0.1 μmol/L。 如果发生 MTX 消除延迟且 S-肌酐显着增加和/或出现口腔粘膜炎或骨髓细胞减少的迹象，将根据基于 COG 的 MTX 毒性管理调整叶酸补救剂量和/或给予的水合作用建议。
所有患者在前 2 个 HDMTX 疗程中接受 SOC（15 mg/m2），在接下来的 2 个疗程中接受 MOD。 患者被纳入两个 MOD 剂量队列之一：队列 1（15 mg/m2）和队列 2（30 或 7.5 mg/m2，取决于队列 1 的结果）。 只有使用亚叶酸钙的前 2 个 HDMTX 疗程取得成功进展的患者才被允许在接下来的 MAP 周期中继续使用 MOD 作为救援。
安全数据将由独立委员会、数据和安全监测委员会 (DSMB) 审查，该委员会将评估每位患者并就后续患者的入组提出建议。 此外，DSMB 将为队列 2 提出剂量水平建议，并建议是否允许年幼的儿童进入该队列。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Budapest、匈牙利、1094
- Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyogyaszati Klinika
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Brno、捷克语、62500
- Fakultní nemocnice Brno Klinika detske onkologie
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Prague、捷克语、15006
- Fakultni nemocnice v Motole
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Warszawa、波兰、01-211
- Instytut Matki i Dziecka
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Lund、瑞典、22185
- Department of Oncology, Skåne University Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
主要纳入标准（具有 SOC 救援的 HDMTX）：
- 患者必须有骨肉瘤的组织学证据（接受转移性疾病）。
根据研究方案中描述的 MAP 治疗计划，患者必须符合 HDMTX 的条件，并且在研究中的第一个 HDMTX 疗程之前满足以下所有标准。
- 血清甲氨蝶呤：≤0.1μmol/L
- 中性粒细胞：≥0.25x109/L
- 血小板：≥50x109/L
- 血清胆红素：≤1.25x 正常上限 (ULN)
- 肾小球滤过率 (GFR) ≥70 mL/min/1.73m2
- 根据研究者的判断，没有与 HDMTX 相关的 2 级或更高级别（NCI CTCAE v4.0）的不良事件（AE）阻碍潜在的 HDMTX 管理。
- 患者年龄必须在 12-40 岁之间。 如果从队列 1 收集的数据支持这一点并且 DSMB 推荐，则可以将年龄范围扩大到队列 2 中的年轻患者。
入学排除标准：
- 在参加研究前 30 天内参加过另一项临床试验。
- 对亚叶酸钙过敏。
- 以前用 glucarpidase 治疗。
- 研究者认为会影响患者完成研究能力的已知严重伴随全身性疾病（例如，包括 HIV 在内的活动性感染、肝功能障碍、心脏病）
继续的主要纳入标准（HDMTX 治疗与 Modufolin 救援）：
- 根据上述纳入标准纳入研究的患者必须根据本研究方案的 MAP 治疗时间表接受 2 个相邻疗程的 HDMTX 和 SOC 救援。
- 根据 MAP 治疗计划有资格继续使用 HDMTX 且具有在前一个 MAP 周期内从第一个 HDMTX 疗程成功推进到第二个疗程的历史的患者
- 根据 MAP 治疗计划有资格继续使用 HDMTX 且具有在上一个 MAP 周期结束后成功进入下一个 MAP 周期的历史的患者
- 从研究开始，患者的医疗状况没有发生研究者认为会影响患者完成研究的能力的重大变化。
- 已接受手术切除肿瘤的患者必须已从手术中恢复并有资格继续接受 MAP 方案；任何术后并发症都应解决为 NCI CTCAE v4.0 1 级或更好。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机
- 介入模型：顺序的
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列 1
1 个 MAP 循环（包括 2 HDMTX 课程使用亚叶酸钙救援 15mg/m2) 1 个 MAP 循环（包括 2 HDMTX 课程使用 [6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸救援 15mg/m2) |
登记的患者将根据 MAP 时间表进行治疗，并将在 HDMTX 给药后 24 小时开始接受研究药物亚叶酸钙，然后每 6 小时（q6h）接受一次，直到 S-MTX 水平≤ 0.1 µmol/L，在按照 COG 管理建议。 所有患者将在前两 (2) 个 HDMTX 疗程中接受标准护理 (SOC)，并在后续两 (2) 个疗程中接受 [6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸。 患者将被纳入两 (2) 个 [6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸剂量队列组：[6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸起始剂量为 15 mg/m2（即与 SOC 救援相同），第一个队列将在第二组中给予 7.5 或 30 mg/m2。
其他名称：
登记的患者将根据 MAP 时间表进行治疗，并将在 HDMTX 给药后 24 小时开始接受研究药物 [6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸，然后每 6 小时 (q6h) 接受一次，直到 S-MTX 水平≤ 0.1 µmol/L，符合 COG 管理建议。 所有患者将在前两 (2) 个 HDMTX 疗程中接受标准护理 (SOC)，并在后续两 (2) 个疗程中接受 [6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸。 患者将被纳入两 (2) 个 [6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸® 剂量队列组：[6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸起始剂量为 15 mg/m2（即与 SOC 救援相同）的第一个队列将给予，并且在第二组中为 7.5 或 30 mg/m2。
其他名称：
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实验性的：队列 2
1 个 MAP 循环（包括 2 HDMTX 课程使用亚叶酸钙救援 15mg/m2) 1 个 MAP 循环（包括 2 HDMTX 课程使用 [6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸拯救 7,5mg/m2 或 30mg/m2*) *剂量将取决于队列 1 的结果 |
登记的患者将根据 MAP 时间表进行治疗，并将在 HDMTX 给药后 24 小时开始接受研究药物亚叶酸钙，然后每 6 小时（q6h）接受一次，直到 S-MTX 水平≤ 0.1 µmol/L，在按照 COG 管理建议。 所有患者将在前两 (2) 个 HDMTX 疗程中接受标准护理 (SOC)，并在后续两 (2) 个疗程中接受 [6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸。 患者将被纳入两 (2) 个 [6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸剂量队列组：[6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸起始剂量为 15 mg/m2（即与 SOC 救援相同），第一个队列将在第二组中给予 7.5 或 30 mg/m2。
其他名称：
登记的患者将根据 MAP 时间表进行治疗，并将在 HDMTX 给药后 24 小时开始接受研究药物 [6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸，然后每 6 小时 (q6h) 接受一次，直到 S-MTX 水平≤ 0.1 µmol/L，符合 COG 管理建议。 所有患者将在前两 (2) 个 HDMTX 疗程中接受标准护理 (SOC)，并在后续两 (2) 个疗程中接受 [6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸。 患者将被纳入两 (2) 个 [6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸® 剂量队列组：[6R] 5,10-亚甲基四氢叶酸起始剂量为 15 mg/m2（即与 SOC 救援相同）的第一个队列将给予，并且在第二组中为 7.5 或 30 mg/m2。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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每种严重程度的 AE 数量（所有课程）
大体时间：从 HDMTX 给药开始到每个 HDMTX 疗程总共给药后 8 天
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根据 NCI CTCAE v4.0（等级指的是 AE 的严重程度），使用叶酸拯救疗法并持续到 HDMTX 给药开始后八 (8) 天的每个疗程的毒性特征（数量和严重程度等级）报告.
CTCAE 显示 1 至 5 级，并对每种 AE 的严重程度进行独特的临床描述；与 AE 相关的 1 级轻度、2 级中度、3 级严重、4 级危及生命和 5 级死亡。
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从 HDMTX 给药开始到每个 HDMTX 疗程总共给药后 8 天
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每种严重程度的 HDMTX 相关 AE 数（所有课程）
大体时间：从 HDMTX 给药开始到每个 HDMTX 疗程总共给药后 8 天
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根据 NCI CTCAE v4.0（等级指的是 AE 的严重程度），使用叶酸拯救疗法并持续到 HDMTX 给药开始后八 (8) 天的每个疗程的毒性特征（频率和严重程度等级）报告.
CTCAE 显示 1 至 5 级，并对每种 AE 的严重程度进行独特的临床描述；与 AE 相关的 1 级轻度、2 级中度、3 级严重、4 级危及生命和 5 级死亡。
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从 HDMTX 给药开始到每个 HDMTX 疗程总共给药后 8 天
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每个 HDMTX 课程的持续 AE 数量
大体时间：从 HDMTX 给药开始到每个 HDMTX 疗程给药后 8 天
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根据 NCI CTCAE v4.0（等级指的是 AE 的严重程度），使用叶酸拯救疗法并持续到 HDMTX 给药开始后八 (8) 天的每个疗程的毒性特征（频率和严重程度等级）报告.
CTCAE 显示 1 至 5 级，并对每种 AE 的严重程度进行独特的临床描述；与 AE 相关的 1 级轻度、2 级中度、3 级严重、4 级危及生命和 5 级死亡。
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从 HDMTX 给药开始到每个 HDMTX 疗程给药后 8 天
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每个 HDMTX 课程正在进行的 HDMTX 相关 AE 的数量
大体时间：从 HDMTX 给药开始到每个 HDMTX 疗程给药后 8 天
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根据 NCI CTCAE v4.0（等级指的是 AE 的严重程度），使用叶酸拯救疗法并持续到 HDMTX 给药开始后八 (8) 天的每个疗程的毒性特征（频率和严重程度等级）报告.
CTCAE 显示 1 至 5 级，并对每种 AE 的严重程度进行独特的临床描述；与 AE 相关的 1 级轻度、2 级中度、3 级严重、4 级危及生命和 5 级死亡。
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从 HDMTX 给药开始到每个 HDMTX 疗程给药后 8 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据定义 A 和/或定义 B 分类为已达到成功提升标准的管理 HDMTX 课程数量
大体时间：MAP 周期中第一个和/或第二个 HDMTX 课程开始后 8 天
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定义 A：在同一 MAP 周期内从第 1 到第 2 HDMTX 课程成功晋级。 在同一 MAP 周期内第一个 HDMTX 课程开始后 8 天满足以下所有标准：
定义 B：成功推进到下一个 MAP 周期 在上一个 MAP 周期的第二个 HDMTX 课程开始后 8 天满足以下所有标准：
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MAP 周期中第一个和/或第二个 HDMTX 课程开始后 8 天
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根据定义 A，管理的 MAP 周期数被归类为已满足在同一 MAP 周期内从第一到第二 HDMTX 课程成功晋级的标准。
大体时间：MAP 周期中第一个 HDMTX 课程开始后 8 天
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定义 A：在同一 MAP 周期内从第一到第二 HDMTX 课程成功晋级 在同一 MAP 周期内第一个 HDMTX 课程开始后 8 天满足以下所有标准：
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MAP 周期中第一个 HDMTX 课程开始后 8 天
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根据定义 B，分类为已满足成功推进到下一个 MAP 周期标准的管理 MAP 周期数。
大体时间：在 MAP 周期中第二个 HDMTX 课程开始后 8 天
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定义 B：成功推进到下一个 MAP 周期 在上一个 MAP 周期的第二个 HDMTX 课程开始后 8 天满足以下所有标准：
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在 MAP 周期中第二个 HDMTX 课程开始后 8 天
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成功消除 MTX 的时间（定义 C）
大体时间：从开始MTX治疗至血清MTX水平≤0.1μmol/L的时间
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定义 C：成功消除 MTX 的时间 = 从开始 MTX 治疗到血清 MTX 水平≤ 0.1 μmol/L 的时间
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从开始MTX治疗至血清MTX水平≤0.1μmol/L的时间
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初始水合作用增加的 HDMTX 课程数
大体时间：从开始MTX治疗至血清MTX水平≤0.1μmol/L的时间
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从开始MTX治疗至血清MTX水平≤0.1μmol/L的时间
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MTX 消除延迟的 HDMTX 课程数（定义 D）。
大体时间：从开始MTX治疗至血清MTX水平≤0.1μmol/L的时间
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定义 D：延迟 MTX 消除（根据 COGs 排泄毒性管理说明） S-MTX级别的： MTX 给药开始后 24 小时 > 10 μmol/L，或 MTX 给药开始后 48 小时 > 1 μmol/L，或 MTX 给药开始后 72 小时或更晚时 > 0.1 μmol/L |
从开始MTX治疗至血清MTX水平≤0.1μmol/L的时间
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早期 MTX 消除延迟的 HDMTX 课程数量（定义 E）。
大体时间：从开始MTX治疗至血清MTX水平≤0.1μmol/L的时间
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定义 E：延迟早期 MTX 消除（根据美国亚叶酸钙标签） S-MTX级别的：
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从开始MTX治疗至血清MTX水平≤0.1μmol/L的时间
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延迟晚期 MTX 消除的 HDMTX 课程数量（定义 F）。
大体时间：从开始MTX治疗至血清MTX水平≤0.1μmol/L的时间
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定义 F：延迟晚期 MTX 消除（根据美国亚叶酸钙标签） S-MTX级别： MTX 给药开始后 72 小时 > 0.2 μmol/L 和 96 小时 > 0.1 μmol/L。 |
从开始MTX治疗至血清MTX水平≤0.1μmol/L的时间
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MTX 毒性管理说明中列出的 A1 级、A2 级、B 级、C 级或 D 级排泄毒性的数量
大体时间：从开始MTX治疗至血清MTX水平≤0.1μmol/L的时间
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方案中提供的 MTX 毒性管理说明基于研究方案 AOST0331、EURAMOS 1 中使用的儿童肿瘤学组 (COG) 治疗管理建议。
如果发生预先指定的不同严重程度的毒性，COG 建议改变水合作用和救援频率和/或剂量。
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从开始MTX治疗至血清MTX水平≤0.1μmol/L的时间
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整个研究期间所有报告的 AE 的特征（数量/严重性）。
大体时间：从 HDMTX 给药开始到给药后 8 天，总共 4 个疗程的 HDMTX
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AE 的严重性已使用 NCI CTCAE v4.0 完成。
针对所有 AE 和与 MTX 相关的 AE，呈现每个严重程度的 AE 总数。
对于与 MTX 相关的 AE，每个首选术语发生的 AE 数量和严重程度均有详细说明。CTCAE 显示 1 至 5 级，并对每种 AE 的严重程度进行独特的临床描述；与 AE 相关的 1 级轻度、2 级中度、3 级严重、4 级危及生命和 5 级死亡。
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从 HDMTX 给药开始到给药后 8 天，总共 4 个疗程的 HDMTX
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Mikael Eriksson, MD PhD、Department of Oncology, Skåne University Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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