Ph 1/2 CTO 与洛莫司汀治疗贝伐珠单抗初治复发性神经胶质瘤

纳入标准：

• 第 1 阶段：患者必须经组织学反复诊断为 WHO III 级或 IV 级恶性神经胶质瘤，且既往进展不超过 3 次
• 第 2 阶段：患者必须经组织学反复诊断为 WHO IV 级恶性神经胶质瘤（胶质母细胞瘤或神经胶质肉瘤）且先前进展不超过 3 次
• 患者应在研究入组前接受最佳手术治疗和放疗
• 年龄 ≥ 18 岁
• 卡诺夫斯基绩效状态 (KPS) ≥ 70%
• 根据 RANO 标准通过磁共振成像评估的二维可测量疾病
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000 个细胞/µl，血小板 ≥ 100,000 个细胞/µl（入组前 14 天内未输血）
• 足够的肾功能如下所示：血清肌酐 < 正常上限的 1.25 倍或计算的肌酐清除率 ≥ 50 毫升/分钟，尿蛋白尿试纸 < 2+，除非证明 24 小时尿蛋白 <1 克蛋白质
• 对于未接受抗凝治疗的患者，在首次研究治疗前 14 天内，凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN。 只要 PT 或 aPTT 在治疗范围内（根据登记机构的医疗标准）并且患者已服用稳定剂量的抗凝剂至少两周，就允许使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂在第一次研究治疗之前。
• 对于服用皮质类固醇的患者，他们必须在预期开始研究药物之前服用稳定剂量 7 天，并且如果临床上可能，剂量不应增加超过起始剂量水平。
• 签署了机构审查委员会批准的知情同意书
• 在基线 MRI 或 CT 扫描中没有 > 1 级活动性中枢神经系统 (CNS) 出血的证据
• 女性患者不得怀孕或哺乳。 有生育能力的女性患者（定义为上次月经后 < 2 年或未手术绝育）必须使用高效避孕方法（允许的避孕方法，[即每年失败率 < 1%] 是植入物、注射剂、复方口服避孕药、宫内节育器 [宫内节育器 (IUD)；仅激素]、性禁欲或伴侣输精管结扎术）在试验期间和最后一次试验药物给药后 > 6 个月的时间内。 子宫完整的女性患者（除非过去 24 个月闭经）必须在首次研究治疗前 48 小时内进行阴性血清妊娠试验。
• 有生育能力的男性患者必须同意使用高效避孕方法（允许的节育方法 [即每年失败率 < 1%] 包括女性伴侣使用植入物、注射剂、复方口服避孕药、宫内节育器 [仅激素]、性禁欲或既往输精管切除术）在试验期间和最后一次试验药物给药后 > 6 个月的时间内。

排除标准：

• 怀孕或哺乳
• 以前接受过血管内皮生长因子 (VEGF) 或血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 治疗，包括抗体和酪氨酸激酶抑制剂
• 洛莫司汀既往疾病进展
• 服用细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 诱导剂和中度或强抑制剂。 注意：允许使用皮质类固醇，只要患者在预期开始研究药物之前已服用稳定剂量 7 天，并且如果临床上可能，剂量不应增加超过起始剂量水平。
• 可能干扰研究结果的联合用药；例如 皮质类固醇以外的免疫抑制剂
• 入组前 7 天需要静脉注射抗生素的活动性感染
• 需要当前积极治疗的既往无关恶性肿瘤，宫颈原位癌和充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外
• 放射治疗后不到 12 周，除非放射野外的进展性疾病或连续 2 次扫描或组织病理学确认
• 在入组前 4 周内接受过免疫治疗剂、疫苗或单克隆抗体 (MAb) 治疗，除非患者已从此类治疗的预期毒性反应中恢复
• 在入组前 4 周内接受过烷化剂治疗，或在入组前 1 周内接受过每日化疗或节律化疗，除非患者已从此类治疗的预期毒性反应中恢复
• 入组前 2 周内接受过既往化疗（非烷化剂），除非患者已从此类治疗的预期毒性反应中恢复
• 当前、近期（本研究首次输注后 4 周内）或计划使用实验药物，除非患者已从此类治疗的预期毒性反应中恢复过来

血管内皮生长因子 (VEGF) 特异性抑制剂

排除标准是：

• 首次研究治疗后 28 天内高血压控制不当（定义为收缩压 > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg）
• 既往有高血压危象、高血压性脑病、反向后部白质脑病综合征 (RPLS) 病史
• 既往胃肠道穿孔或脓肿病史
• 具有临床意义（即 活动）心血管疾病，例如研究登记前 ≤ 6 个月的脑血管意外、研究登记前 6 个月内的心肌梗塞、不稳定型心绞痛、纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭 (CHF)，或严重药物无法控制或可能干扰方案治疗的心律失常
• 中枢神经系统疾病的身体/神经学检查的病史或证据（例如 癫痫发作）与癌症无关，除非通过药物充分控制或可能干扰方案治疗
• 研究治疗开始前 6 个月内患有重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期动脉血栓形成）
• 首次研究治疗后 1 个月内肺出血/咯血 ≥ 2 级（定义为每次发作 ≥ 2.5 mL 鲜红色血液）的病史
• 遗传性出血素质或有出血风险的显着凝血病的病史或证据（即在没有治疗性抗凝的情况下）
• 当前或最近（研究登记后 10 天内）使用阿司匹林（>325 毫克/天）、氯吡格雷（>75 毫克/天）或等效药物。 允许使用预防性或治疗性低分子肝素 (LMWH)
• 在首次研究治疗前 28 天内接受过外科手术（包括开放式活检、手术切除、伤口修复或任何其他涉及进入体腔的大手术）或重大外伤，或预计在治疗过程中需要进行大手术研究
• 小手术，例如 首次研究治疗后 7 天内进行立体定向活检；在首次研究治疗后 2 天内放置血管通路装置
• 首次研究治疗前 6 个月内有颅内脓肿病史
• 首次研究治疗前 6 个月内有活动性胃肠道出血史
• 严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折