Ph 1/2 CTO med Lomustine för Bevacizumab-naivt återkommande gliom
2 augusti 2016 uppdaterad av: Annick Desjardins
En fas 1/2 oblindad studie av Carboxyamidotriazol Orotate (CTO) ensam eller i kombination med Lomustine för Bevacizumab-naiva vuxna patienter med återkommande malignt gliom
Detta är en fas 1/2-studie av kombinationen av CTO med lomustin hos patienter med återkommande malignt gliom som ska behandlas vid Preston Robert Tisch Brain Tumor Center (PRTBTC) i Duke. De primära målen är:
- Fas 1: Att bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) av CTO i kombination med lomustin bland patienter med återkommande malignt gliom (World Health Organization (WHO) grad III eller IV) som inte tidigare har behandlats med bevacizumab.
- Fas 2: Att bedöma effekten av CTO (antingen i monoterapi eller i kombination med lomustin) jämfört med lomustin enbart hos patienter med återkommande WHO grad IV maligna gliom som inte tidigare har behandlats med bevacizumab baserat på 6-månaders progressionsfri överlevnad (PFS6) ).
Obs: Denna studie avslutades i förtid på grund av finansieringsproblem. Vid tidpunkten för avslutningen var studien fortfarande i fas 1 och ingen MTD för kombinationen av CTO och lomustin hade fastställts för denna population. Fas 2 kommer inte att fortsätta.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
I fas 1-komponenten av studien kommer vi att genomföra en dosökningsstudie av kombinationen av CTO med lomustin bland patienter med återkommande malignt gliom (WHO grad III eller IV). Alla patienter kommer att vara bevacizumab-naiva. Dosökningen kommer att vara en standard "3+3"-design för att bestämma MTD för CTO i kombination med lomustin. Fas 2-delen av denna studie kommer att vara en randomiserad screeningstudie som jämför enbart CTO (arm A) mot CTO med lomustine (arm B) kontra lomustin enbart (arm C) hos patienter med återkommande WHO grad IV malignt gliom som är bevacizumab-naiva. Försökspersoner kommer att randomiseras med ett tilldelningsförhållande för behandlingsarm på 2:2:1.
Baserat på resultaten från patienter som redan har deltagit i fas 1 av studien, har huvudutredaren beslutat att minska dosen lomustin som används i kombination med CTO i denna studie med 25 % av den FDA-godkända dosen, på grund av hematologiska biverkningar (biverkningar relaterade till lägre än förväntat blodvärden). Därför är dosen lomustin som ges i kombination med CTO cirka 75 % av den rekommenderade standarddosen.
Obs: Denna studie avslutades i förtid på grund av finansieringsproblem. Vid tidpunkten för avslutningen var studien fortfarande i fas 1 och ingen MTD för kombinationen av CTO och lomustin hade fastställts för denna population. Fas 2 kommer inte att fortsätta.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
9
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27710
- The Preston Robert Tisch Brain Tumor Center at Duke
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Fas 1-del: Patienter måste ha återkommande histologiskt bekräftad diagnos av WHO grad III eller IV malignt gliom med högst 3 tidigare progressioner
- Fas 2-del: Patienter måste ha återkommande histologiskt bekräftad diagnos av WHO grad IV malignt gliom (glioblastom eller gliosarkom) med högst 3 tidigare progressioner
- Patienterna bör ha fått optimal kirurgisk behandling och strålbehandling innan studieregistreringen
- Ålder ≥ 18 år
- Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 %
- Bidimensionellt mätbar sjukdom bedömd med magnetisk resonanstomografi baserat på RANO-kriterier
- Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000 celler/µl, trombocyter ≥ 100 000 celler/µl (utan transfusion inom 14 dagar före inskrivning)
- Adekvat njurfunktion som indikeras av följande: Serumkreatinin < 1,25 gånger övre gräns för normal eller beräknad kreatininclearance ≥ 50 ml/minut och urinsticka för proteinuri < 2+ om inte ett 24-timmars urinprotein <1 g protein påvisas
- Protrombintid (PT) ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN inom 14 dagar före första studiebehandling för patienter som inte får antikoagulering. Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som PT eller aPTT är inom terapeutiska gränser (enligt den medicinska standarden för den inskrivande institutionen) och patienten har fått en stabil dos av antikoagulantia i minst två veckor före den första studiebehandlingen.
- För patienter på kortikosteroider måste de ha en stabil dos i 7 dagar före förväntad start av studieläkemedlet, och dosen ska inte eskaleras över ingångsdosnivån, om det är kliniskt möjligt.
- Undertecknat informerat samtycke godkänt av den institutionella granskningsnämnden
- Inga tecken på > grad 1 aktiva blödningar i centrala nervsystemet (CNS) vid baslinje-MRT eller CT-skanning
- Kvinnliga patienter får inte vara gravida eller amma. Kvinnliga patienter i fertil ålder (definierad som < 2 år efter senaste menstruation eller inte kirurgiskt sterila) måste använda en mycket effektiv preventivmetod (tillåtna preventivmedel, [dvs. med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år] är implantat, injicerbara läkemedel , kombinerade orala preventivmedel, intrauterin enhet [intrauterin enhet (IUD); endast hormonell], sexuell abstinens eller vasektomiserad partner) under prövningen och under en period av > 6 månader efter den senaste administreringen av prövningsläkemedel. Kvinnliga patienter med en intakt livmoder (om inte amenorré under de senaste 24 månaderna) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 48 timmar före den första studiebehandlingen.
- Fertila manliga patienter måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (tillåtna preventivmedelsmetoder [d.v.s. med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år] inkluderar en kvinnlig partner som använder implantat, injicerbara medel, kombinerade p-piller, spiral [endast hormonella], sexuell avhållsamhet eller tidigare vasektomi) under prövningen och under en period av > 6 månader efter den senaste administreringen av prövningsläkemedel.
Exklusions kriterier:
- Graviditet eller amning
- Behandlats tidigare med vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) eller vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGFR), inklusive antikroppar och tyrosinkinashämmare
- Tidigare sjukdomsprogression på lomustine
- Tar cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) inducerare och måttliga eller starka hämmare. Att notera: Kortikosteroider är tillåtna, så länge som patienter har haft en stabil dos i 7 dagar före förväntad start av studieläkemedlet, och dosen bör inte eskaleras över ingångsdosnivån, om det är kliniskt möjligt.
- Samtidig medicinering som kan störa studieresultaten; t.ex. andra immunsuppressiva medel än kortikosteroider
- Aktiv infektion som kräver IV-antibiotika 7 dagar före inskrivning
- Tidigare, icke-relaterad malignitet som kräver aktuell aktiv behandling med undantag för cervixcarcinom in situ och adekvat behandlat basalcells- eller skivepitelcancer i huden
- Mindre än 12 veckor efter strålbehandling, såvida inte progressiv sjukdom utanför strålningsfältet eller 2 på varandra följande skanningar eller histopatologisk bekräftelse
- Behandlas med immunterapeutiska medel, vacciner eller monoklonal antikroppsbehandling (MAb) inom 4 veckor före inskrivning, såvida inte patienten har återhämtat sig från de förväntade toxiska effekterna av sådan terapi.
- Behandlas med alkylerande medel inom 4 veckor före inskrivning eller behandlas inom 1 vecka före inskrivning med daglig eller metronomisk kemoterapi, såvida inte patienten har återhämtat sig från de förväntade toxiska effekterna av sådan terapi.
- Tidigare kemoterapi (icke-alkylerande medel) inom 2 veckor före inskrivning, såvida inte patienten har återhämtat sig från de förväntade toxiska effekterna av sådan terapi
- Aktuell, nyligen (inom 4 veckor efter den första infusionen av denna studie), eller planerad användning av ett experimentellt läkemedel, såvida inte patienten har återhämtat sig från de förväntade toxiska effekterna av sådan terapi
Vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) Inhibitor-specifik
Uteslutningskriterier är:
- Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg) inom 28 dagar efter första studiebehandlingen
- Tidigare anamnes på hypertensiv kris, hypertensiv encefalopati, omvänt bakre leukoencefalopatisyndrom (RPLS)
- Tidigare anamnes på gastrointestinal perforation eller abscess
- Kliniskt signifikant (dvs. aktiv) hjärt-kärlsjukdom, till exempel cerebrovaskulära olyckor ≤ 6 månader före studieinskrivning, hjärtinfarkt ≤ 6 månader före studieinskrivning, instabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt (CHF) eller allvarlig hjärtsvikt hjärtarytmi okontrollerad av medicinering eller potentiellt störande protokollbehandling
- Historik eller bevis vid fysisk/neurologisk undersökning av sjukdomar i centrala nervsystemet (t.ex. anfall) som inte är relaterade till cancer såvida de inte kontrolleras på ett adekvat sätt med medicin eller potentiellt stör protokollbehandlingen
- Signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd arteriell trombos) inom 6 månader före start av studiebehandling
- Anamnes med lungblödning/hemoptys ≥ grad 2 (definierad som ≥ 2,5 ml ljusrött blod per episod) inom 1 månad efter första studiebehandlingen
- Historik eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller signifikant koagulopati med risk för blödning (d.v.s. i frånvaro av terapeutisk antikoagulering)
- Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter studieregistreringen) användning av aspirin (>325 mg/dag), klopidogrel (>75 mg/dag) eller motsvarande. Profylaktiskt eller terapeutiskt lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtet
- Kirurgiskt ingrepp (inklusive öppen biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller någon annan större operation som involverar inträde i en kroppshåla) eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före första studiebehandlingen, eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under loppet av studien
- Mindre kirurgiskt ingrepp, t.ex. stereotaktisk biopsi, inom 7 dagar efter första studiebehandlingen; placering av en vaskulär åtkomstanordning inom 2 dagar efter första studiebehandlingen
- Anamnes med intrakraniell abscess inom 6 månader före första studiebehandlingen
- Historik med aktiv gastrointestinal blödning inom 6 månader före första studiebehandlingen
- Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Fas 1: CTO och lomustine
Kombinationen av CTO med standarddoseringen på 100 mg/m2 lomustin bland patienter med återkommande malignt gliom (World Health Organization (WHO) grad III eller IV) som inte tidigare har fått bevacizumab som behandling för sin sjukdom
|
Andra namn:
Andra namn:
|
|
Experimentell: Fas 2: Ensam CTO
CTO ensam vid MTD etablerad i fas 1-delen av denna studie
|
Andra namn:
|
|
Experimentell: Fas 2: CTO och lomustine
CTO i samma dagliga dos som i enbart CTO-armen i kombination med 110 mg/m2 oral lomustin var 6:e vecka
|
Andra namn:
Andra namn:
|
|
Experimentell: Fas 2: Lomustine enbart
Oralt lomustin enbart vid 110 mg/m2 var 6:e vecka
|
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Fas 1: Bestäm den maximala tolererade dosen (MTD) av CTO i kombination med lomustin
Tidsram: 1 år
|
En standard "3+3" design för att bestämma MTD för CTO i kombination med lomustine. Försökspersonerna kommer att administreras CTO oralt enligt ett kontinuerligt dagligt doseringsschema, medan försökspersonerna kommer att få oralt lomustin (110 mg/m2) var sjätte vecka. Kohorter om 3-6 försökspersoner kommer att samlas vid varje dosnivå av CTO, med början på 225 mg/m2, tills MTD har definierats. MTD är den högsta dosnivån vid vilken ≤ 1 av 6 upplevde en dosbegränsande toxicitet (DLT). MTD definieras som den högsta dosnivån vid vilken ≤ 1 av 6 upplevde DLT. |
1 år
|
|
Fas 2: Andel av försökspersonerna som förblir vid liv och progressionsfria vid 6 månader
Tidsram: 6 månader
|
Andel deltagare som överlever sex månader efter randomiseringsdatum utan att sjukdomen fortskrider.
Progressionsfri överlevnad (PFS) definierades som tiden från randomiseringsdatum till datumet för den första dokumenterade progressionen enligt RANO-kriterierna (Response Assessment in Neuro-Oncology), eller till dödsfall på grund av någon orsak.
|
6 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Fas 2: Andel av försökspersoner som upplever en dosbegränsande toxicitet (DLT) under någon cykel av protokollbehandling
Tidsram: 2 år
|
Alla toxiciteter kommer att samlas in med hjälp av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. DLT kommer att definieras som någon av följande händelser som möjligen, troligen eller definitivt kan tillskrivas CTO eller lomustine: Icke-hematologisk:
Hematologiska:
|
2 år
|
|
Fas 2: Median total överlevnad (OS)
Tidsram: 2 år
|
Tid i månader från datum för randomisering till datum för död på grund av någon orsak.
Patienter som levde från och med den senaste uppföljningen hade OS censurerade vid det senaste uppföljningsdatumet.
Median OS uppskattades med användning av en Kaplan-Meier-kurva.
|
2 år
|
|
Fas 2: 12 månaders total överlevnad (OS)
Tidsram: 12 månader
|
Andel deltagare som överlever 12 månader från datum för randomisering.
OS definierades som tiden från randomisering till dödsdatum på grund av någon orsak.
|
12 månader
|
|
Fas 2: Andel av försökspersoner med bästa övergripande svar (BOR) av fullständigt svar (CR) och partiellt svar (PR)
Tidsram: 2 år
|
Respons baseras på Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier som fastställts av utredarens bedömning.
En bekräftelse på svar behövdes inte.
Fullständig respons definierades som fullständigt försvinnande på MRT/CT av alla förstärkande tumör- och masseffekter, av alla kortikosteroider (eller mottagande av endast binjureproteser), åtföljt av en stabil eller förbättrad neurologisk undersökning och bibehållen i minst 4 veckor.
Partiell respons definierades som större än eller lika med 50 % minskning av tumörstorleken på MRT/CT genom tvådimensionell mätning, på en stabil eller minskande dos av kortikosteroider, åtföljd av en stabil eller förbättrad neurologisk undersökning, och bibehölls i minst 4 Veckor.
|
2 år
|
|
Fas 2: Median PFS
Tidsram: 2 år
|
Tid i månader från datum för randomisering till datum för första progression enligt RANO-kriterier, eller till dödsfall på grund av någon orsak.
Levande patienter som inte hade utvecklats vid den senaste uppföljningen kommer att få PFS censurerad vid det senaste uppföljningsdatumet.
Median-PFS uppskattades med hjälp av en Kaplan-Meier-kurva.
|
2 år
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Samarbetspartners
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart
1 maj 2014
Primärt slutförande (Faktisk)
1 mars 2015
Avslutad studie (Faktisk)
1 februari 2016
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
21 oktober 2013
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
14 november 2013
Första postat (Uppskatta)
20 november 2013
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
4 augusti 2016
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
2 augusti 2016
Senast verifierad
1 augusti 2016
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Neoplasmer, körtel och epitel
- Neoplasmer, neuroepitelial
- Neuroektodermala tumörer
- Neoplasmer, könsceller och embryonala
- Neoplasmer, nervvävnad
- Gliom
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Antineoplastiska medel
- Antineoplastiska medel, Alkylering
- Alkyleringsmedel
- Membrantransportmodulatorer
- Kalciumreglerande hormoner och medel
- Kalciumkanalblockerare
- Lomustine
- Karboxyamido-triazol
Andra studie-ID-nummer
- Pro00047969
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .