Ph 1/2 CTO con lomustina per glioma ricorrente naive al bevacizumab

Criterio di inclusione:

• Porzione di fase 1: i pazienti devono avere una diagnosi ricorrente confermata istologicamente di glioma maligno di grado III o IV dell'OMS con non più di 3 precedenti progressioni
• Porzione di fase 2: i pazienti devono avere una diagnosi ricorrente confermata istologicamente di glioma maligno di grado IV dell'OMS (glioblastoma o gliosarcoma) con non più di 3 precedenti progressioni
• I pazienti devono aver ricevuto una gestione chirurgica e una radioterapia ottimali prima dell'arruolamento nello studio
• Età ≥ 18 anni
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%
• Malattia misurabile bidimensionalmente valutata mediante risonanza magnetica in base ai criteri RANO
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 cellule/µl, piastrine ≥ 100.000 cellule/µl (senza trasfusione entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Adeguata funzionalità renale come indicato da quanto segue: creatinina sierica < 1,25 volte il limite superiore della clearance della creatinina normale o calcolata ≥ 50 ml/minuto e dipstick urinario per proteinuria < 2+ a meno che non sia dimostrata una proteina nelle urine delle 24 ore <1 g di proteine
• Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio per i pazienti che non ricevono anticoagulanti. L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito purché il PT o l'aPTT rientri nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno due settimane prima del primo trattamento in studio.
• Per i pazienti che assumono corticosteroidi, devono assumere una dose stabile per 7 giorni prima dell'inizio anticipato del farmaco in studio e la dose non deve essere aumentata oltre il livello di dose iniziale, se clinicamente possibile.
• Consenso informato firmato approvato dall'Institutional Review Board
• Nessuna evidenza di emorragia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) > grado 1 alla risonanza magnetica o alla TC basale
• Le pazienti di sesso femminile non devono essere in gravidanza o in allattamento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile (definite come < 2 anni dopo l'ultima mestruazione o non chirurgicamente sterili) devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (metodi di controllo delle nascite consentiti, [cioè con un tasso di fallimento < 1% all'anno] sono impianti, iniettabili , contraccettivi orali combinati, dispositivo intrauterino [dispositivo intrauterino (IUD); solo ormonale], astinenza sessuale o partner vasectomizzato) durante lo studio e per un periodo > 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del/i farmaco/i dello studio. Le pazienti di sesso femminile con utero intatto (tranne amenorrea negli ultimi 24 mesi) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 48 ore prima del primo trattamento in studio.
• I pazienti maschi fertili devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (metodi di controllo delle nascite consentiti [cioè con un tasso di fallimento < 1% all'anno] includono una partner femminile che utilizza impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, IUD [solo ormonali], astinenza sessuale o precedente vasectomia) durante lo studio e per un periodo > 6 mesi dopo l'ultima somministrazione dei farmaci sperimentali.

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento
• Trattati in precedenza con terapie del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) o del recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR), inclusi anticorpi e inibitori della tirosin-chinasi
• Precedente progressione della malattia con lomustina
• Assunzione di induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e inibitori moderati o forti. Da notare: i corticosteroidi sono consentiti, a condizione che i pazienti abbiano assunto una dose stabile per 7 giorni prima dell'inizio anticipato del farmaco in studio e la dose non deve essere aumentata oltre il livello di dose iniziale, se clinicamente possibile.
• Co-farmaci che possono interferire con i risultati dello studio; per esempio. agenti immunosoppressori diversi dai corticosteroidi
• Infezione attiva che richiede antibiotici IV 7 giorni prima dell'arruolamento
• Precedenti tumori maligni non correlati che richiedono un trattamento attivo in corso, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ e del carcinoma basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle
• Meno di 12 settimane dalla radioterapia, a meno che malattia progressiva al di fuori del campo radioattivo o 2 scansioni consecutive o conferma istopatologica
• Trattati con agenti immunoterapici, vaccini o terapia con anticorpi monoclonali (MAb) entro 4 settimane prima dell'arruolamento, a meno che il paziente non si sia ripreso dagli effetti tossici previsti di tale terapia
• Trattati con agenti alchilanti entro 4 settimane prima dell'arruolamento o trattati entro 1 settimana prima dell'arruolamento con chemioterapia giornaliera o metronomica, a meno che il paziente non si sia ripreso dagli effetti tossici previsti di tale terapia
• Precedente chemioterapia (agenti non alchilanti) entro 2 settimane prima dell'arruolamento, a meno che il paziente non si sia ripreso dagli effetti tossici previsti di tale terapia
• Uso attuale, recente (entro 4 settimane dalla prima infusione di questo studio) o pianificato di un farmaco sperimentale, a meno che il paziente non si sia ripreso dagli effetti tossici previsti di tale terapia

Inibitore specifico del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF).

I criteri di esclusione sono:

• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) entro 28 giorni dal primo trattamento in studio
• Storia precedente di crisi ipertensive, encefalopatia ipertensiva, sindrome da leucoencefalopatia posteriore inversa (RPLS)
• Storia precedente di perforazione o ascesso gastrointestinale
• Clinicamente significativo (es. attiva) malattie cardiovascolari, ad esempio accidenti cerebrovascolari ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio, infarto miocardico ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di grado II della New York Heart Association (NYHA) o grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci o potenzialmente interferente con il protocollo di trattamento
• Anamnesi o evidenza all'esame fisico/neurologico di malattia del sistema nervoso centrale (ad es. convulsioni) non correlate al cancro a meno che non siano adeguatamente controllate da farmaci o che potenzialmente interferiscano con il protocollo di trattamento
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di emorragia polmonare/emottisi ≥ grado 2 (definita come ≥ 2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese dal primo trattamento in studio
• Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento (cioè in assenza di terapia anticoagulante)
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dall'arruolamento nello studio) di aspirina (>325 mg/giorno), clopidogrel (>75 mg/giorno) o equivalente. È consentita la profilassi o terapeutica con eparina a basso peso molecolare (LMWH).
• Procedura chirurgica (inclusa biopsia aperta, resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico importante che comporti l'ingresso in una cavità corporea) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio, o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso di lo studio
• Procedura chirurgica minore, ad es. biopsia stereotassica, entro 7 giorni dal primo trattamento in studio; posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 2 giorni dal primo trattamento in studio
• - Storia di ascesso intracranico nei 6 mesi precedenti al primo trattamento in studio
• Storia di sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti al primo trattamento in studio
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata