Ph 1/2 CTO mit Lomustin für Bevacizumab-naives rezidivierendes Gliom

Einschlusskriterien:

• Phase-1-Teil: Die Patienten müssen eine rezidivierende histologisch bestätigte Diagnose eines bösartigen Glioms des WHO-Grads III oder IV mit nicht mehr als 3 vorangegangenen Progressionen haben
• Phase-2-Teil: Die Patienten müssen eine rezidivierende histologisch bestätigte Diagnose eines malignen Glioms des WHO-Grads IV (Glioblastom oder Gliosarkom) mit nicht mehr als 3 vorangegangenen Progressionen haben
• Die Patienten sollten vor der Aufnahme in die Studie eine optimale chirurgische Behandlung und Strahlentherapie erhalten haben
• Alter ≥ 18 Jahre
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70 %
• Zweidimensional messbare Erkrankung, beurteilt durch Magnetresonanztomographie basierend auf RANO-Kriterien
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 Zellen/µl, Thrombozyten ≥ 100.000 Zellen/µl (ohne Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme)
• Angemessene Nierenfunktion wie folgt: Serum-Kreatinin < 1,25-fache Obergrenze der normalen oder berechneten Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/Minute und Urinteststreifen für Proteinurie < 2+, es sei denn, ein 24-Stunden-Urin-Protein < 1 g Protein wird nachgewiesen
• Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung bei Patienten, die keine Antikoagulation erhalten. Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die PT oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der aufnehmenden Institution) und der Patient mindestens zwei Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten hat vor der ersten Studienbehandlung.
• Patienten, die Kortikosteroide erhalten, müssen 7 Tage vor dem voraussichtlichen Beginn des Studienmedikaments eine stabile Dosis erhalten, und die Dosis sollte, wenn klinisch möglich, nicht über die Eingangsdosis hinaus gesteigert werden.
• Unterschriebene Einverständniserklärung, die vom Institutional Review Board genehmigt wurde
• Kein Hinweis auf > Grad 1 einer aktiven Blutung des Zentralnervensystems (ZNS) beim MRT- oder CT-Scan zu Studienbeginn
• Patientinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Patientinnen im gebärfähigen Alter (definiert als < 2 Jahre nach der letzten Menstruation oder nicht chirurgisch steril) müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (erlaubte Methoden der Empfängnisverhütung [d. h. mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr] sind Implantate, Injektionen). , kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar [Intrauterinpessar (IUP); nur hormonell], sexuelle Abstinenz oder Vasektomie des Partners) während der Studie und für einen Zeitraum von > 6 Monaten nach der letzten Verabreichung der Studienmedikation(en). Weibliche Patientinnen mit intaktem Uterus (außer Amenorrhoe in den letzten 24 Monaten) müssen innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Fruchtbare männliche Patientinnen müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen (zulässige Methoden der Empfängnisverhütung [d. h. mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr] umfassen eine Partnerin, die Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, Spiralen [nur hormonell] verwendet, sexuelle Abstinenz oder vorherige Vasektomie) während der Studie und für einen Zeitraum von > 6 Monaten nach der letzten Verabreichung von Studienmedikamenten.

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Vorher mit Therapien mit vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) oder vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR) behandelt, einschließlich Antikörpern und Tyrosinkinase-Inhibitoren
• Vorherige Krankheitsprogression unter Lomustin
• Einnahme von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Induktoren und mäßigen oder starken Inhibitoren. Hinweis: Kortikosteroide sind erlaubt, solange die Patienten 7 Tage vor dem erwarteten Beginn des Studienmedikaments eine stabile Dosis erhalten haben, und die Dosis sollte, wenn klinisch möglich, nicht über die Eingangsdosis hinaus gesteigert werden.
• Komedikation, die die Studienergebnisse beeinträchtigen kann; z.B. andere Immunsuppressiva als Kortikosteroide
• Aktive Infektion, die 7 Tage vor der Einschreibung IV-Antibiotika erfordert
• Frühere, nicht damit zusammenhängende Malignität, die eine aktuelle aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ und angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
• Weniger als 12 Wochen nach der Strahlentherapie, es sei denn, die Erkrankung ist außerhalb des Bestrahlungsfelds fortschreitend oder 2 aufeinanderfolgende Scans oder histopathologische Bestätigung
• Behandlung mit Immuntherapeutika, Impfstoffen oder einer Therapie mit monoklonalen Antikörpern (MAb) innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme, es sei denn, der Patient hat sich von den erwarteten toxischen Wirkungen einer solchen Therapie erholt
• Behandlung mit alkylierenden Mitteln innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Behandlung innerhalb von 1 Woche vor der Einschreibung mit täglicher oder metronomischer Chemotherapie, es sei denn, der Patient hat sich von den erwarteten toxischen Wirkungen einer solchen Therapie erholt
• Vorherige Chemotherapie (nicht-alkylierende Wirkstoffe) innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme, es sei denn, der Patient hat sich von den erwarteten toxischen Wirkungen einer solchen Therapie erholt
• Aktuelle, kürzliche (innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Infusion dieser Studie) oder geplante Anwendung eines experimentellen Arzneimittels, es sei denn, der Patient hat sich von den erwarteten toxischen Wirkungen einer solchen Therapie erholt

Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) Inhibitor-spezifisch

Ausschlusskriterien sind:

• Unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Studienbehandlung
• Vorgeschichte von hypertensiver Krise, hypertensiver Enzephalopathie, reversem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
• Vorgeschichte von gastrointestinaler Perforation oder Abszess
• Klinisch signifikant (d.h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung, zum Beispiel zerebrovaskuläre Unfälle ≤ 6 Monate vor Studieneinschluss, Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Studieneinschluss, instabile Angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) Grad II oder höher dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) oder schwerwiegend Herzrhythmusstörungen, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden oder möglicherweise die Protokollbehandlung beeinträchtigen
• Anamnese oder Nachweis bei körperlicher/neurologischer Untersuchung einer Erkrankung des zentralen Nervensystems (z. Krampfanfälle), die nicht mit Krebs in Verbindung stehen, es sei denn, sie werden durch Medikamente angemessen kontrolliert oder beeinträchtigen möglicherweise die Protokollbehandlung
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Anamnestische Lungenblutung/Hämoptyse ≥ Grad 2 (definiert als ≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat nach der ersten Studienbehandlung
• Anamnese oder Nachweis einer ererbten Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie mit Blutungsrisiko (d. h. ohne therapeutische Antikoagulation)
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Studieneinschluss) Anwendung von Aspirin (> 325 mg / Tag), Clopidogrel (> 75 mg / Tag) oder Äquivalent. Prophylaktisches oder therapeutisches niedermolekulares Heparin (LMWH) ist erlaubt
• Chirurgischer Eingriff (einschließlich offener Biopsie, chirurgische Resektion, Wundrevision oder jeder andere größere chirurgische Eingriff mit Eintritt in eine Körperhöhle) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf von die Studium
• Kleiner chirurgischer Eingriff, z.B. stereotaktische Biopsie innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Studienbehandlung; Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts innerhalb von 2 Tagen nach der ersten Studienbehandlung
• Vorgeschichte eines intrakraniellen Abszesses innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung
• Vorgeschichte aktiver gastrointestinaler Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch