Ph 1/2 CTO med Lomustine for Bevacizumab-naivt tilbagevendende gliom

Inklusionskriterier:

• Fase 1-del: Patienter skal have tilbagevendende histologisk bekræftet diagnose af WHO grad III eller IV malignt gliom med ikke mere end 3 tidligere progressioner
• Fase 2-del: Patienter skal have tilbagevendende histologisk bekræftet diagnose af WHO grad IV malignt gliom (glioblastom eller gliosarkom) med ikke mere end 3 tidligere progressioner
• Patienter bør have modtaget optimal kirurgisk behandling og strålebehandling inden studieindskrivning
• Alder ≥ 18 år
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 %
• Bi-dimensionelt målbar sygdom vurderet ved magnetisk resonansbilleddannelse baseret på RANO-kriterier
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000 celler/µl, blodplader ≥ 100.000 celler/µl (uden transfusion inden for 14 dage før tilmelding)
• Tilstrækkelig nyrefunktion som angivet af følgende: Serumkreatinin < 1,25 gange øvre grænse for normal eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/minut og urinpind for proteinuri < 2+, medmindre der er påvist et 24-timers urinprotein <1 g protein
• Protrombintid (PT) ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN inden for 14 dage før første undersøgelsesbehandling for patienter, der ikke får antikoagulering. Anvendelse af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe PT eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard for den indskrivende institution), og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst to uger før den første undersøgelsesbehandling.
• For patienter på kortikosteroider skal de have en stabil dosis i 7 dage før forventet start af studielægemidlet, og dosis bør ikke eskaleres over indgangsdosisniveauet, hvis det er klinisk muligt.
• Underskrevet informeret samtykke godkendt af Institutional Review Board
• Ingen tegn på > grad 1 aktiv centralnervesystem (CNS) blødning på baseline MR- eller CT-scanning
• Kvindelige patienter må ikke være gravide eller ammende. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder (defineret som < 2 år efter sidste menstruation eller ikke kirurgisk sterile) skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode (tilladte præventionsmetoder, [dvs. med en fejlrate på < 1 % pr. år] er implantater, injicerbare præparater , kombinerede orale præventionsmidler, intrauterin enhed [intrauterin enhed (IUD); kun hormonal], seksuel afholdenhed eller vasektomiseret partner) under forsøget og i en periode på > 6 måneder efter den sidste administration af forsøgslægemidler. Kvindelige patienter med en intakt livmoder (medmindre amenoré i de sidste 24 måneder) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 48 timer før første undersøgelsesbehandling.
• Fertile mandlige patienter skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (tilladte præventionsmetoder [dvs. med en fejlrate på < 1 % pr. år] omfatter en kvindelig partner, der bruger implantater, injicerbare præparater, kombinerede orale præventionsmidler, IUD'er [kun hormonelle], seksuel afholdenhed eller tidligere vasektomi) under forsøget og i en periode på > 6 måneder efter den sidste administration af forsøgslægemidler.

Ekskluderingskriterier:

• Graviditet eller amning
• Tidligere behandlet med vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) eller vaskulær endotelvækstfaktorreceptor (VEGFR), inklusive antistoffer og tyrosinkinasehæmmere
• Tidligere sygdomsprogression på lomustin
• Indtagelse af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) inducere og moderate eller stærke hæmmere. Bemærk: Kortikosteroider er tilladt, så længe patienterne har været på en stabil dosis i 7 dage før forventet start af studielægemidlet, og dosis bør ikke eskaleres over indgangsdosisniveauet, hvis det er klinisk muligt.
• Co-medicinering, der kan forstyrre undersøgelsesresultater; f.eks. andre immunsuppressive midler end kortikosteroider
• Aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika 7 dage før indskrivning
• Tidligere, ikke-relateret malignitet, der kræver aktuel aktiv behandling med undtagelse af cervikal carcinom in situ og tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden
• Mindre end 12 uger fra strålebehandling, medmindre progressiv sygdom uden for strålefeltet eller 2 på hinanden følgende scanninger eller histopatologisk bekræftelse
• Behandlet med immunterapeutiske midler, vacciner eller monoklonalt antistof (MAb) behandling inden for 4 uger før indskrivning, medmindre patienten er kommet sig over de forventede toksiske virkninger af en sådan behandling
• Behandlet med alkyleringsmidler inden for 4 uger før optagelse eller behandlet inden for 1 uge før optagelse med daglig eller metronomisk kemoterapi, medmindre patienten er kommet sig over de forventede toksiske virkninger af en sådan behandling
• Forudgående kemoterapi (ikke-alkylerende midler) inden for 2 uger før indskrivning, medmindre patienten er kommet sig over de forventede toksiske virkninger af en sådan behandling
• Aktuel, nylig (inden for 4 uger efter den første infusion af denne undersøgelse) eller planlagt brug af et eksperimentelt lægemiddel, medmindre patienten er kommet sig over de forventede toksiske virkninger af en sådan terapi

Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) Inhibitor-specifik

Eksklusionskriterier er:

• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg) inden for 28 dage efter første undersøgelsesbehandling
• Tidligere hypertensiv krise, hypertensiv encefalopati, omvendt posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS)
• Tidligere anamnese med gastrointestinal perforation eller byld
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom, for eksempel cerebrovaskulære ulykker ≤ 6 måneder før studieindskrivning, myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før studieindskrivning, ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller større kongestiv hjertesvigt (CHF) eller alvorlig hjertearytmi ukontrolleret af medicin eller potentielt forstyrrende protokolbehandling
• Anamnese eller bevis efter fysisk/neurologisk undersøgelse af sygdom i centralnervesystemet (f. krampeanfald) uden relation til kræft, medmindre de er tilstrækkeligt kontrolleret af medicin eller potentielt forstyrrer protokolbehandlingen
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med lungeblødning/hæmoptyse ≥ grad 2 (defineret som ≥ 2,5 ml lyserødt blod pr. episode) inden for 1 måned efter første undersøgelsesbehandling
• Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter tilmelding til undersøgelsen) brug af aspirin (>325 mg/dag), clopidogrel (>75 mg/dag) eller tilsvarende. Profylaktisk eller terapeutisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt
• Kirurgisk procedure (herunder åben biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation, der involverer indtrængen i et kropshulrum) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før første undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af Studiet
• Mindre kirurgisk indgreb, f.eks. stereotaktisk biopsi inden for 7 dage efter første undersøgelsesbehandling; placering af en vaskulær adgangsanordning inden for 2 dage efter første undersøgelsesbehandling
• Anamnese med intrakraniel byld inden for 6 måneder før første undersøgelsesbehandling
• Anamnese med aktiv gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før første undersøgelsesbehandling
• Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud