Ph 1/2 CTO Lomustinnal a bevacizumab-naiv visszatérő glioma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• 1. fázisú rész: A betegeknél ismétlődő, szövettanilag megerősített WHO III-as vagy IV-es fokozatú malignus gliomának kell lennie, legfeljebb 3 korábbi progresszióval.
• 2. fázis: A betegeknél ismétlődő szövettanilag megerősített WHO-féle malignus glioma (glioblasztóma vagy gliosarcoma) diagnózisa kell, hogy legyen, legfeljebb 3 korábbi progresszióval.
• A betegeknek optimális sebészeti kezelésben és sugárkezelésben kell részesülniük a vizsgálatba való felvétel előtt
• Életkor ≥ 18 év
• Karnofsky teljesítményállapot (KPS) ≥ 70%
• Kétdimenziósan mérhető betegség mágneses rezonancia képalkotással a RANO kritériumok alapján
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000 sejt/µl, vérlemezkék ≥ 100 000 sejt/µl (transzfúzió nélkül a beiratkozás előtti 14 napon belül)
• Megfelelő veseműködés, amit a következők jeleznek: szérum kreatinin < 1,25-szöröse a normál felső határának vagy számított kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc és vizeletmérő pálca proteinuria esetén < 2+, kivéve, ha a 24 órás vizeletfehérje <1 g fehérje kimutatható
• A protrombin idő (PT) ≤ a normál felső határának 1,5-szerese (ULN) és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül a véralvadásgátló kezelésben nem részesülő betegeknél. A teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok alkalmazása addig megengedett, amíg a PT vagy aPTT a terápiás határokon belül van (a felvételi intézmény egészségügyi standardja szerint), és a beteg legalább két hete stabil dózisú véralvadásgátlót kap. az első vizsgálati kezelés előtt.
• A kortikoszteroidokat szedő betegeknél a vizsgálati gyógyszer várható megkezdése előtt 7 napig stabil adagot kell kapniuk, és ha klinikailag lehetséges, az adagot nem szabad a belépő dózisszint fölé emelni.
• Az intézményi felülvizsgálati bizottság által jóváhagyott, aláírt, tájékozott hozzájárulás
• Nincs bizonyíték > 1. fokozatú aktív központi idegrendszeri (CNS) vérzésre a kiindulási MRI vagy CT vizsgálaton
• A nőbetegek nem lehetnek terhesek és nem szoptathatnak. A fogamzóképes korú nőbetegeknek (az utolsó menstruáció után 2 évnél fiatalabbak vagy műtétileg nem sterilek) rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (az engedélyezett fogamzásgátlási módszerek [azaz az évi 1% alatti sikertelenség esetén] az implantátumok, injekciós készítmények , kombinált orális fogamzásgátlók, méhen belüli eszköz [intrauterin eszköz (IUD); csak hormonális], szexuális absztinencia vagy vazektomizált partner) a vizsgálat ideje alatt és a kísérleti gyógyszer(ek) utolsó beadását követő 6 hónapnál hosszabb ideig. Az ép méhű nőbetegeknél (kivéve, ha az elmúlt 24 hónapban amenorrhoeát szenvedtek) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni az első vizsgálati kezelés előtt 48 órán belül.
• A termékeny férfibetegeknek bele kell egyezniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer használatába (az engedélyezett fogamzásgátlási módszerek [azaz az évi 1% alatti sikertelenség aránya esetén] közé tartozik egy női partner, aki implantátumot, injekciót, kombinált orális fogamzásgátlót, IUD-t [csak hormonális] használ, szexuális absztinencia vagy korábbi vazektómia) a vizsgálat alatt és a kísérleti gyógyszerek utolsó beadását követő 6 hónapig.

Kizárási kritériumok:

• Terhesség vagy szoptatás
• Korábban vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) vagy vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor (VEGFR) terápiákkal kezelték, beleértve az antitesteket és a tirozin kináz inhibitorokat
• Korábbi betegség progresszió lomusztinon
• Citokróm P450 3A4 (CYP3A4) induktorok és mérsékelt vagy erős inhibitorok szedése. Megjegyzés: A kortikoszteroidok mindaddig megengedettek, amíg a betegek stabil adagot kaptak a vizsgálati gyógyszer várható megkezdése előtt 7 napig, és az adagot nem szabad a belépő dózisszint fölé emelni, ha klinikailag lehetséges.
• Egyidejű gyógyszeres kezelés, amely befolyásolhatja a vizsgálati eredményeket; például. a kortikoszteroidoktól eltérő immunszuppresszív szerek
• Intravénás antibiotikumot igénylő aktív fertőzés 7 nappal a beiratkozás előtt
• Korábbi, nem kapcsolódó rosszindulatú daganat, amely jelenleg aktív kezelést igényel, kivéve az in situ méhnyakrákot és a megfelelően kezelt bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát
• Kevesebb, mint 12 héttel a sugárkezelést követően, kivéve, ha progresszív betegség a sugármezőn kívül, vagy 2 egymást követő vizsgálat vagy kórszövettani megerősítés
• Immunterápiás szerekkel, vakcinákkal vagy monoklonális antitest (MAb) terápiával kezelték a felvételt megelőző 4 héten belül, kivéve, ha a beteg felépült az ilyen terápia várható toxikus hatásaiból
• Alkilezőszerekkel kezelték a felvétel előtt 4 héten belül, vagy 1 héten belül napi vagy metronómiai kemoterápiával kezelték, kivéve, ha a beteg felépült az ilyen terápia várható toxikus hatásaiból
• Korábbi kemoterápia (nem alkilező szerek) a felvétel előtt 2 héten belül, kivéve, ha a beteg felépült az ilyen terápia várható toxikus hatásaiból
• Kísérleti gyógyszer jelenlegi, közelmúltbeli (a vizsgálat első infúzióját követő 4 héten belül) vagy tervezett alkalmazása, kivéve, ha a beteg felépült az ilyen terápia várható toxikus hatásaiból

Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) inhibitor-specifikus

A kizárási kritériumok a következők:

• Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm) az első vizsgálati kezelést követő 28 napon belül
• Korábbi hipertóniás krízis, hypertoniás encephalopathia, fordított hátsó leukoencephalopathia szindróma (RPLS)
• Korábbi gyomor-bélrendszeri perforáció vagy tályog
• Klinikailag jelentős (pl. aktív) szív- és érrendszeri megbetegedések, például cerebrovaszkuláris balesetek ≤ 6 hónappal a vizsgálatba való felvétel előtt, szívinfarktus ≤ 6 hónappal a vizsgálatba való felvétel előtt, instabil angina, New York Heart Association (NYHA) II. fokozatú vagy annál nagyobb pangásos szívelégtelenség (CHF), vagy súlyos szívritmuszavar, amelyet gyógyszeres kezelés nem kontrollál, vagy potenciálisan zavarja a protokoll kezelését
• Központi idegrendszeri betegség anamnézisében vagy fizikális/neurológiai vizsgálata során kapott bizonyítékok (pl. görcsrohamok), amelyek nem kapcsolódnak a rákhoz, kivéve, ha gyógyszeres kezeléssel megfelelően kontrollálják, vagy potenciálisan megzavarják a protokoll szerinti kezelést
• Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő artériás trombózis) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
• Az anamnézisben szereplő ≥ 2-es fokozatú tüdővérzés/hemoptysis (definíció szerint ≥ 2,5 ml élénkvörös vér epizódonként) az első vizsgálati kezelést követő 1 hónapon belül
• Öröklött vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia anamnézisében vagy bizonyítékaiban, amelynél fennáll a vérzés kockázata (azaz terápiás véralvadásgátló hiányában)
• Aszpirin (>325 mg/nap), klopidogrél (>75 mg/nap) vagy ezzel egyenértékű készítmény jelenlegi vagy közelmúltbeli (a vizsgálatba való belépéstől számított 10 napon belül) alkalmazása. Profilaktikus vagy terápiás kis molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett
• Sebészeti beavatkozás (beleértve a nyílt biopsziát, sebészeti reszekciót, sebrevíziót vagy bármely más nagyobb műtétet, amely a testüregbe való bejutással jár) vagy jelentős traumás sérülés az első vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozás szükséges. a tanulmány
• Kisebb műtéti beavatkozás, pl. sztereotaxiás biopszia, az első vizsgálati kezelést követő 7 napon belül; érrendszeri hozzáférést biztosító eszköz elhelyezése, az első vizsgálati kezelést követő 2 napon belül
• Az anamnézisben szereplő intrakraniális tályog az első vizsgálati kezelést megelőző 6 hónapon belül
• Aktív gyomor-bélrendszeri vérzés az anamnézisben az első vizsgálati kezelést megelőző 6 hónapon belül
• Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés