Ph 1/2 CTO com lomustina para glioma recorrente ingênuo com bevacizumabe

Critério de inclusão:

• Fase 1: Os pacientes devem ter diagnóstico recorrente confirmado histologicamente de glioma maligno grau III ou IV da OMS com não mais de 3 progressões anteriores
• Porção da fase 2: os pacientes devem ter diagnóstico recorrente confirmado histologicamente de glioma maligno de grau IV da OMS (glioblastoma ou gliossarcoma) com não mais de 3 progressões anteriores
• Os pacientes devem ter recebido tratamento cirúrgico ideal e radioterapia antes da inscrição no estudo
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70%
• Doença mensurável bidimensionalmente avaliada por ressonância magnética com base nos critérios RANO
• Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/µl, Plaquetas ≥ 100.000 células/µl (sem transfusão dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Função renal adequada conforme indicado pelo seguinte: Creatinina sérica < 1,25 vezes o limite superior da depuração de creatinina normal ou calculada ≥ 50 ml/minuto e fita reagente na urina para proteinúria < 2+, a menos que seja demonstrada proteína na urina de 24 horas <1 g de proteína
• Tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo para pacientes que não receberam anticoagulação. O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que o PT ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes por pelo menos duas semanas antes do primeiro tratamento do estudo.
• Para pacientes em uso de corticosteróides, eles devem estar em uma dose estável por 7 dias antes do início previsto do medicamento do estudo, e a dose não deve ser aumentada além do nível inicial, se clinicamente possível.
• Consentimento informado assinado e aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional
• Nenhuma evidência de > grau 1 de hemorragia ativa do sistema nervoso central (SNC) na linha de base de ressonância magnética ou tomografia computadorizada
• Pacientes do sexo feminino não devem estar grávidas ou amamentando. Pacientes do sexo feminino em idade fértil (definidas como < 2 anos após a última menstruação ou não cirurgicamente estéreis) devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (métodos permitidos de controle de natalidade, [ou seja, com uma taxa de falha de < 1% ao ano] são implantes, injetáveis , contraceptivos orais combinados, dispositivo intra-uterino [dispositivo intra-uterino (DIU); apenas hormonal], abstinência sexual ou parceiro vasectomizado) durante o estudo e por um período > 6 meses após a última administração do(s) medicamento(s) do estudo. Pacientes do sexo feminino com útero intacto (a menos que amenorréia nos últimos 24 meses) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 48 horas antes do primeiro tratamento do estudo.
• Pacientes do sexo masculino férteis devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (métodos permitidos de controle de natalidade [ou seja, com uma taxa de falha de < 1% ao ano] incluem uma parceira usando implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, DIUs [somente hormonal], abstinência sexual ou vasectomia prévia) durante o estudo e por um período > 6 meses após a última administração dos medicamentos do estudo.

Critério de exclusão:

• Gravidez ou amamentação
• Tratado anteriormente com terapias de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), incluindo anticorpos e inibidores de tirosina quinase
• Progressão prévia da doença com lomustina
• Tomando indutores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e inibidores moderados ou fortes. Nota: Os corticosteróides são permitidos, desde que os pacientes estejam em uma dose estável por 7 dias antes do início previsto do medicamento do estudo, e a dose não deve ser aumentada acima do nível de dose inicial, se clinicamente possível.
• Co-medicação que pode interferir nos resultados do estudo; por exemplo. agentes imunossupressores que não sejam corticosteróides
• Infecção ativa exigindo antibióticos IV 7 dias antes da inscrição
• Malignidade anterior não relacionada que requer tratamento ativo atual, com exceção do carcinoma cervical in situ e carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado
• Menos de 12 semanas de radioterapia, a menos que doença progressiva fora do campo de radiação ou 2 varreduras consecutivas ou confirmação histopatológica
• Tratados com agentes imunoterapêuticos, vacinas ou terapia de anticorpo monoclonal (MAb) dentro de 4 semanas antes da inscrição, a menos que o paciente tenha se recuperado dos efeitos tóxicos esperados de tal terapia
• Tratado com agentes alquilantes dentro de 4 semanas antes da inscrição ou tratado dentro de 1 semana antes da inscrição com quimioterapia diária ou metronômica, a menos que o paciente tenha se recuperado dos efeitos tóxicos esperados de tal terapia
• Quimioterapia prévia (agentes não alquilantes) dentro de 2 semanas antes da inscrição, a menos que o paciente tenha se recuperado dos efeitos tóxicos esperados de tal terapia
• Uso atual, recente (dentro de 4 semanas após a primeira infusão deste estudo) ou uso planejado de um medicamento experimental, a menos que o paciente tenha se recuperado dos efeitos tóxicos esperados de tal terapia

Inibidor Específico do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF)

Os Critérios de Exclusão são:

• Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg) dentro de 28 dias do primeiro tratamento do estudo
• História prévia de crise hipertensiva, encefalopatia hipertensiva, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversa (SLPR)
• História prévia de perfuração gastrointestinal ou abscesso
• Clinicamente significativo (ou seja, ativa) doença cardiovascular, por exemplo acidentes vasculares cerebrais ≤ 6 meses antes da inscrição no estudo, infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes da inscrição no estudo, angina instável, Grau II da New York Heart Association (NYHA) ou insuficiência cardíaca congestiva (ICC) grave arritmia cardíaca não controlada por medicação ou potencialmente interferindo no protocolo de tratamento
• Histórico ou evidência no exame físico/neurológico de doença do sistema nervoso central (por exemplo, convulsões) não relacionadas ao câncer, a menos que sejam adequadamente controladas por medicamentos ou potencialmente interfiram no protocolo de tratamento
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• História de hemorragia pulmonar/hemoptise ≥ grau 2 (definida como ≥ 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês do primeiro tratamento do estudo
• Histórico ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento (ou seja, na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da inscrição no estudo) de aspirina (>325 mg/dia), clopidogrel (>75 mg/dia) ou equivalente. Heparina de baixo peso molecular (HBPM) profilática ou terapêutica é permitida
• Procedimento cirúrgico (incluindo biópsia aberta, ressecção cirúrgica, revisão da ferida ou qualquer outra cirurgia importante envolvendo a entrada em uma cavidade corporal) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso de o estudo
• Pequeno procedimento cirúrgico, por ex. biópsia estereotáxica, dentro de 7 dias do primeiro tratamento do estudo; colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 2 dias do primeiro tratamento do estudo
• História de abscesso intracraniano dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo
• História de sangramento gastrointestinal ativo dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada