Ph 1/2 CTO s Lomustinem pro bevacizumab-naivní recidivující gliom

Kritéria pro zařazení:

• Část fáze 1: Pacienti musí mít recidivující histologicky potvrzenou diagnózu maligního gliomu III nebo IV stupně WHO s ne více než 3 předchozími progresemi
• Část fáze 2: Pacienti musí mít recidivující histologicky potvrzenou diagnózu maligního gliomu IV. stupně WHO (glioblastom nebo gliosarkom) s ne více než 3 předchozími progresemi
• Před zařazením do studie by pacienti měli dostat optimální chirurgickou léčbu a radioterapii
• Věk ≥ 18 let
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 %
• Dvourozměrně měřitelné onemocnění hodnocené zobrazením magnetickou rezonancí na základě kritérií RANO
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 buněk/µl, krevní destičky ≥ 100 000 buněk/µl (bez transfuze do 14 dnů před zařazením)
• Adekvátní renální funkce, jak je indikováno následujícím: Sérový kreatinin < 1,25násobek horní hranice normální nebo vypočtené clearance kreatininu ≥ 50 ml/min a močová tyčinka pro proteinurii < 2+, pokud není prokázána bílkovina v moči < 1 g bílkovin za 24 hodin
• Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN během 14 dnů před první léčbou ve studii u pacientů, kteří nedostávají antikoagulancia. Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je PT nebo aPTT v terapeutických mezích (podle lékařského standardu zařazujícího pracoviště) a pokud pacient užívá stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň dvou týdnů před první studijní léčbou.
• Pacienti užívající kortikosteroidy musí mít stabilní dávku po dobu 7 dnů před předpokládaným zahájením podávání studovaného léku a dávka by neměla být zvyšována nad vstupní dávku, pokud je to klinicky možné.
• Podepsaný informovaný souhlas schválený institucionální revizní radou
• Žádný důkaz > 1. stupně aktivního krvácení do centrálního nervového systému (CNS) na základním vyšetření MRI nebo CT
• Pacientky nesmějí být těhotné nebo kojit. Pacientky ve fertilním věku (definované jako < 2 roky po poslední menstruaci nebo chirurgicky nesterilní) musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (povolené metody antikoncepce [tj. s mírou selhání < 1 % ročně] jsou implantáty, injekční přípravky kombinovaná perorální antikoncepce, nitroděložní tělísko [nitroděložní tělísko (IUD); pouze hormonální], sexuální abstinence nebo vasektomie partnera) během studie a po dobu > 6 měsíců po posledním podání zkušebního léku (léků). Pacientky s intaktní dělohou (s výjimkou amenorey za posledních 24 měsíců) musí mít negativní těhotenský test v séru do 48 hodin před první léčbou ve studii.
• Fertilní pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody (povolené metody antikoncepce [tj. s mírou selhání < 1 % ročně] zahrnují partnerku používající implantáty, injekční přípravky, kombinovanou perorální antikoncepci, IUD [pouze hormonální], sexuální abstinence nebo předchozí vazektomie) během studie a po dobu > 6 měsíců po posledním podání zkušebních léků.

Kritéria vyloučení:

• Těhotenství nebo kojení
• Dříve léčeni vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF) nebo terapiemi receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), včetně protilátek a inhibitorů tyrozinkinázy
• Předchozí progrese onemocnění na lomustin
• Užívání induktorů cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a středně silných nebo silných inhibitorů. Poznámka: Kortikosteroidy jsou povoleny, pokud pacienti užívali stabilní dávku po dobu 7 dnů před předpokládaným zahájením podávání studovaného léku, a pokud je to klinicky možné, dávka by neměla být zvyšována nad vstupní dávku.
• Souběžná medikace, která může interferovat s výsledky studie; např. imunosupresiva jiná než kortikosteroidy
• Aktivní infekce vyžadující IV antibiotika 7 dní před zařazením
• Předchozí, nesouvisející malignita vyžadující současnou aktivní léčbu s výjimkou karcinomu děložního čípku in situ a adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže
• Méně než 12 týdnů od radiační terapie, pokud nedojde k progresivnímu onemocnění mimo radiační pole nebo 2 po sobě jdoucím skenům nebo histopatologickému potvrzení
• Léčeno imunoterapeutickými látkami, vakcínami nebo terapií monoklonálními protilátkami (MAb) během 4 týdnů před zařazením, pokud se pacient nezotavil z očekávaných toxických účinků takové terapie
• Léčeno alkylačními činidly během 4 týdnů před zařazením nebo léčeno během 1 týdne před zařazením denní nebo metronomickou chemoterapií, pokud se pacient nezotavil z očekávaných toxických účinků takové terapie
• Předchozí chemoterapie (nealkylační látky) během 2 týdnů před zařazením, pokud se pacient nezotavil z očekávaných toxických účinků takové terapie
• Současné, nedávné (do 4 týdnů od první infuze této studie) nebo plánované použití experimentálního léku, pokud se pacient nezotavil z očekávaných toxických účinků takové terapie

Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) Inhibitor-specifický

Kritéria vyloučení jsou:

• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) během 28 dnů od první studijní léčby
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize, hypertenzní encefalopatie, syndromu reverzní zadní leukoencefalopatie (RPLS)
• Předchozí anamnéza gastrointestinální perforace nebo abscesu
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, například cerebrovaskulární příhody ≤ 6 měsíců před zařazením do studie, infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením do studie, nestabilní angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání (CHF) nebo závažné srdeční arytmie nekontrolovaná léky nebo potenciálně narušující protokolární léčbu
• Anamnéza nebo důkaz při fyzickém/neurologickém vyšetření onemocnění centrálního nervového systému (např. záchvaty) nesouvisející s rakovinou, pokud nejsou adekvátně kontrolovány medikací nebo potenciálně nenarušují protokolární léčbu
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná arteriální trombóza) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Historie plicního krvácení/hemoptýzy ≥ 2. stupně (definováno jako ≥ 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce od první studijní léčby
• Anamnéza nebo známky dědičné krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie s rizikem krvácení (tj. při absenci terapeutické antikoagulace)
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od zařazení do studie) užívání aspirinu (>325 mg/den), klopidogrelu (>75 mg/den) nebo ekvivalentu. Je povolen profylaktický nebo terapeutický nízkomolekulární heparin (LMWH).
• Chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie, chirurgické resekce, revize rány nebo jakéhokoli jiného velkého chirurgického zákroku zahrnujícího vstup do tělesné dutiny) nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před první léčbou ve studii nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Menší chirurgický zákrok, např. stereotaktická biopsie do 7 dnů od první studijní léčby; umístění zařízení pro cévní přístup do 2 dnů od první studijní léčby
• Intrakraniální absces v anamnéze během 6 měsíců před první léčbou ve studii
• Anamnéza aktivního gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před první léčbou ve studii
• Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti