Ph 1/2 CTO con lomustina para el glioma recurrente sin tratamiento previo con bevacizumab

Criterios de inclusión:

• Parte de la fase 1: los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado recurrente de glioma maligno de grado III o IV de la OMS con no más de 3 progresiones previas
• Parte de la fase 2: los pacientes deben tener un diagnóstico recurrente histológicamente confirmado de glioma maligno de grado IV de la OMS (glioblastoma o gliosarcoma) con no más de 3 progresiones previas
• Los pacientes deberían haber recibido tratamiento quirúrgico y radioterapia óptimos antes de la inscripción en el estudio.
• Edad ≥ 18 años
• Estado de desempeño de Karnofsky (KPS) ≥ 70%
• Enfermedad bidimensionalmente medible evaluada por resonancia magnética basada en criterios RANO
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 células/µl, plaquetas ≥ 100 000 células/µl (sin transfusión en los 14 días anteriores a la inscripción)
• Función renal adecuada según lo indicado por lo siguiente: creatinina sérica < 1,25 veces el límite superior del aclaramiento de creatinina normal o calculado ≥ 50 ml/minuto y tira reactiva de orina para proteinuria < 2+ a menos que se demuestre una proteína en orina de 24 horas < 1 g de proteína
• Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio para pacientes que no reciben anticoagulación. Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales siempre que el PT o aPTT se encuentre dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución de inscripción) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos dos semanas. antes del primer tratamiento del estudio.
• Para los pacientes que toman corticosteroides, deben estar en una dosis estable durante 7 días antes del inicio anticipado del fármaco del estudio, y la dosis no debe aumentarse por encima del nivel de dosis de entrada, si es clínicamente posible.
• Consentimiento informado firmado aprobado por la Junta de Revisión Institucional
• No hay evidencia de hemorragia activa del sistema nervioso central (SNC)> grado 1 en la resonancia magnética o tomografía computarizada de referencia
• Las pacientes mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando. Las pacientes en edad fértil (definidas como < 2 años después de la última menstruación o no esterilizadas quirúrgicamente) deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (métodos anticonceptivos permitidos, [es decir, con una tasa de falla de < 1% por año] son ​​implantes, inyectables , anticonceptivos orales combinados, dispositivo intrauterino [dispositivo intrauterino (DIU); solo hormonal], abstinencia sexual o pareja vasectomizada) durante el ensayo y durante un período de > 6 meses después de la última administración del fármaco del ensayo. Las pacientes con útero intacto (a menos que hayan tenido amenorrea durante los últimos 24 meses) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas anteriores al primer tratamiento del estudio.
• Los pacientes masculinos fértiles deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo (los métodos anticonceptivos permitidos [es decir, con una tasa de falla de <1% por año] incluyen una pareja femenina que usa implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, DIU [solo hormonales], abstinencia sexual o vasectomía previa) durante el ensayo y durante un período de > 6 meses después de la última administración de los medicamentos del ensayo.

Criterio de exclusión:

• Embarazo o lactancia
• Tratado previamente con terapias con factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), incluidos anticuerpos e inhibidores de la tirosina quinasa
• Progresión previa de la enfermedad con lomustina
• Tomar inductores e inhibidores moderados o fuertes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Para tener en cuenta: los corticosteroides están permitidos, siempre que los pacientes hayan recibido una dosis estable durante 7 días antes del comienzo previsto del fármaco del estudio, y la dosis no debe aumentarse por encima del nivel de dosis de entrada, si es clínicamente posible.
• Co-medicación que puede interferir con los resultados del estudio; p.ej. agentes inmunosupresores distintos de los corticosteroides
• Infección activa que requiere antibióticos IV 7 días antes de la inscripción
• Neoplasia maligna previa no relacionada que requiere tratamiento activo actual, con la excepción del carcinoma de cuello uterino in situ y el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente
• Menos de 12 semanas desde la radioterapia, a menos que la enfermedad progrese fuera del campo de radiación o 2 exploraciones consecutivas o confirmación histopatológica
• Tratado con agentes inmunoterapéuticos, vacunas o terapia con anticuerpos monoclonales (MAb) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, a menos que el paciente se haya recuperado de los efectos tóxicos esperados de dicha terapia
• Tratado con agentes alquilantes dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o tratado dentro de la semana anterior a la inscripción con quimioterapia diaria o metronómica, a menos que el paciente se haya recuperado de los efectos tóxicos esperados de dicha terapia
• Quimioterapia previa (agentes no alquilantes) dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción, a menos que el paciente se haya recuperado de los efectos tóxicos esperados de dicha terapia
• Uso actual, reciente (dentro de las 4 semanas de la primera infusión de este estudio) o planeado de un fármaco experimental, a menos que el paciente se haya recuperado de los efectos tóxicos esperados de dicha terapia

Inhibidor específico del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

Los criterios de exclusión son:

• Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) dentro de los 28 días del primer tratamiento del estudio
• Historia previa de crisis hipertensiva, encefalopatía hipertensiva, síndrome de leucoencefalopatía posterior inversa (RPLS)
• Historia previa de perforación o absceso gastrointestinal
• Clínicamente significativo (es decir, enfermedad cardiovascular activa), por ejemplo, accidentes cerebrovasculares ≤ 6 meses antes de la inscripción en el estudio, infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de la inscripción en el estudio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA) o arritmia cardíaca no controlada por medicación o que interfiere potencialmente con el protocolo de tratamiento
• Antecedentes o evidencia en el examen físico/neurológico de enfermedad del sistema nervioso central (p. ej., convulsiones) no relacionadas con el cáncer a menos que se controlen adecuadamente con medicamentos o que interfieran potencialmente con el protocolo de tratamiento
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de hemorragia pulmonar/hemoptisis ≥ grado 2 (definida como ≥ 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el plazo de 1 mes desde el primer tratamiento del estudio
• Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días posteriores a la inscripción en el estudio) de aspirina (>325 mg/día), clopidogrel (>75 mg/día) o equivalente. Se permite la heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica o terapéutica
• Procedimiento quirúrgico (que incluye biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía mayor que involucre la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso de el estudio
• Procedimiento quirúrgico menor, p. biopsia estereotáctica, dentro de los 7 días del primer tratamiento del estudio; colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 2 días del primer tratamiento del estudio
• Antecedentes de absceso intracraneal en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio
• Antecedentes de hemorragia gastrointestinal activa en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada