Ph 1/2 CTO med Lomustine for Bevacizumab-naivt tilbakevendende gliom
2. august 2016 oppdatert av: Annick Desjardins
En fase 1/2 ublindet studie av karboksyamidotriazol orotat (CTO) alene eller i kombinasjon med Lomustine for Bevacizumab-naive voksne pasienter med tilbakevendende malignt gliom
Dette er en fase 1/2-studie av kombinasjonen av CTO med lomustin hos pasienter med tilbakevendende malignt gliom som skal behandles ved Preston Robert Tisch Brain Tumor Center (PRTBTC) ved Duke. De primære målene er:
- Fase 1: For å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) av CTO når kombinert med lomustin blant pasienter med tilbakevendende malignt gliom (World Health Organization (WHO) grad III eller IV) som ikke tidligere har blitt behandlet med bevacizumab.
- Fase 2: For å vurdere effekten av CTO (enten i monoterapi eller i kombinasjon med lomustin) sammenlignet med lomustin alene hos pasienter med tilbakevendende WHO grad IV maligne gliomer som ikke tidligere har blitt behandlet med bevacizumab basert på 6-måneders progresjonsfri overlevelse (PFS6) ).
Merk: Denne studien ble avsluttet tidlig på grunn av finansieringsproblemer. På tidspunktet for avslutningen var studien fortsatt i fase 1 og ingen MTD for kombinasjonen av CTO og lomustin var bestemt for denne populasjonen. Fase 2 vil ikke fortsette.
Studieoversikt
Status
Avsluttet
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
I fase 1-komponenten av studien vil vi gjennomføre en doseeskaleringsstudie av kombinasjonen av CTO med lomustin blant pasienter med residiverende malignt gliom (WHO grad III eller IV). Alle pasienter vil være bevacizumab-naive. Doseskaleringen vil være et standard "3+3" design for å bestemme MTD for CTO i kombinasjon med lomustin. Fase 2-delen av denne studien vil være en randomisert screeningsstudie som sammenligner CTO alene (arm A) versus CTO med lomustine (arm B) versus lomustine alene (arm C) hos pasienter med tilbakevendende WHO grad IV malignt gliom som er bevacizumab-naive. Forsøkspersonene vil bli randomisert med et behandlingsarmtildelingsforhold på 2:2:1.
Basert på resultatene fra pasienter som allerede har deltatt i fase 1 av studien, har hovedetterforskeren besluttet å redusere dosen av lomustin brukt i kombinasjon med CTO i denne studien med 25 % av den FDA-godkjente dosen, på grunn av hematologisk bivirkninger (bivirkninger relatert til lavere blodverdier enn forventet). Derfor er dosen av lomustin mottatt i kombinasjon med CTO ca. 75 % av standard anbefalt dose.
Merk: Denne studien ble avsluttet tidlig på grunn av finansieringsproblemer. På tidspunktet for avslutningen var studien fortsatt i fase 1 og ingen MTD for kombinasjonen av CTO og lomustin var bestemt for denne populasjonen. Fase 2 vil ikke fortsette.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
9
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Forente stater, 27710
- The Preston Robert Tisch Brain Tumor Center at Duke
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Fase 1-del: Pasienter må ha tilbakevendende histologisk bekreftet diagnose av WHO grad III eller IV malignt gliom med ikke mer enn 3 tidligere progresjoner
- Fase 2-del: Pasienter må ha tilbakevendende histologisk bekreftet diagnose av WHO grad IV malignt gliom (glioblastom eller gliosarkom) med ikke mer enn 3 tidligere progresjon
- Pasienter bør ha fått optimal kirurgisk behandling og strålebehandling før studieregistrering
- Alder ≥ 18 år
- Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥ 70 %
- Bi-dimensjonalt målbar sykdom vurdert ved magnetisk resonansavbildning basert på RANO-kriterier
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000 celler/µl, blodplater ≥ 100 000 celler/µl (uten transfusjon innen 14 dager før registrering)
- Tilstrekkelig nyrefunksjon som indikert av følgende: Serumkreatinin < 1,25 ganger øvre grense for normal eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/minutt og urinpeilepinne for proteinuri < 2+ med mindre et 24-timers urinprotein <1 g protein er påvist
- Protrombintid (PT) ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN innen 14 dager før første studiebehandling for pasienter som ikke får antikoagulasjon. Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge PT eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til medisinsk standard for den innskrivende institusjonen) og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst to uker før den første studiebehandlingen.
- For pasienter på kortikosteroider, må de ha en stabil dose i 7 dager før forventet start av studiemedikamentet, og dosen bør ikke økes over startdosenivået, hvis det er klinisk mulig.
- Signert informert samtykke godkjent av Institusjonsrevisjonsutvalget
- Ingen bevis for > grad 1 aktiv sentralnervesystem (CNS) blødning på baseline MR eller CT-skanning
- Kvinnelige pasienter må ikke være gravide eller ammende. Kvinnelige pasienter i fertil alder (definert som < 2 år etter siste menstruasjon eller ikke kirurgisk sterile) må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (tillatte prevensjonsmetoder, [dvs. med en feilrate på < 1 % per år] er implantater, injiserbare midler , kombinerte orale prevensjonsmidler, intrauterin enhet [intrauterin enhet (IUD); kun hormonell], seksuell avholdenhet eller vasektomisert partner) under utprøvingen og i en periode på > 6 måneder etter siste administrering av utprøvde legemidler. Kvinnelige pasienter med intakt livmor (med mindre amenoré de siste 24 månedene) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 48 timer før første studiebehandling.
- Fertile mannlige pasienter må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (tillatte prevensjonsmetoder [dvs. med en sviktprosent på < 1 % per år] inkluderer en kvinnelig partner som bruker implantater, injiserbare p-piller, kombinerte p-piller, spiral [kun hormonelle], seksuell avholdenhet eller tidligere vasektomi) under forsøket og i en periode på > 6 måneder etter siste administrering av prøvemedisiner.
Ekskluderingskriterier:
- Graviditet eller amming
- Behandlet tidligere med vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) eller vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGFR), inkludert antistoffer og tyrosinkinasehemmere
- Tidligere sykdomsprogresjon på lomustin
- Tar cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) induktorer og moderate eller sterke hemmere. Merk: Kortikosteroider er tillatt så lenge pasienter har vært på en stabil dose i 7 dager før forventet start av studiemedikamentet, og dosen bør ikke økes over startdosenivået, hvis det er klinisk mulig.
- Samtidig medisinering som kan forstyrre studieresultatene; f.eks. andre immundempende midler enn kortikosteroider
- Aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika 7 dager før påmelding
- Tidligere, urelatert malignitet som krever nåværende aktiv behandling med unntak av cervical carcinoma in situ og tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden
- Mindre enn 12 uker fra strålebehandling, med mindre progredierende sykdom utenfor strålefeltet eller 2 påfølgende skanninger eller histopatologisk bekreftelse
- Behandlet med immunterapeutiske midler, vaksiner eller monoklonalt antistoff (MAb) terapi innen 4 uker før innrullering, med mindre pasienten har kommet seg etter de forventede toksiske effektene av slik terapi
- Behandlet med alkylerende midler innen 4 uker før innrullering eller behandlet innen 1 uke før innrullering med daglig eller metronomisk kjemoterapi, med mindre pasienten har kommet seg etter de forventede toksiske effektene av slik terapi
- Tidligere kjemoterapi (ikke-alkylerende midler) innen 2 uker før registrering, med mindre pasienten har kommet seg etter de forventede toksiske effektene av slik terapi
- Nåværende, nylig (innen 4 uker etter første infusjon av denne studien), eller planlagt bruk av et eksperimentelt medikament, med mindre pasienten har kommet seg etter de forventede toksiske effektene av slik terapi
Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) Inhibitor-spesifikk
Ekskluderingskriterier er:
- Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) innen 28 dager etter første studiebehandling
- Tidligere hypertensiv krise, hypertensiv encefalopati, omvendt bakre leukoencefalopati syndrom (RPLS)
- Tidligere historie med gastrointestinal perforering eller abscess
- Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom, for eksempel cerebrovaskulære ulykker ≤ 6 måneder før studieregistrering, hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før studieregistrering, ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt (CHF) eller alvorlig hjertearytmi ukontrollert av medisiner eller potensielt forstyrrende protokollbehandling
- Anamnese eller bevis etter fysisk/nevrologisk undersøkelse av sykdom i sentralnervesystemet (f. anfall) som ikke er relatert til kreft med mindre de er tilstrekkelig kontrollert av medisiner eller potensielt forstyrrer protokollbehandling
- Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder før start av studiebehandling
- Anamnese med lungeblødning/hemoptyse ≥ grad 2 (definert som ≥ 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned etter første studiebehandling
- Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller betydelig koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
- Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter studieregistrering) bruk av aspirin (>325 mg/dag), klopidogrel (>75 mg/dag) eller tilsvarende. Profylaktisk eller terapeutisk lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt
- Kirurgisk prosedyre (inkludert åpen biopsi, kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller annen større operasjon som involverer inntrengning i et kroppshulrom) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før første studiebehandling, eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
- Mindre kirurgisk inngrep, f.eks. stereotaktisk biopsi, innen 7 dager etter første studiebehandling; plassering av en vaskulær tilgangsanordning innen 2 dager etter første studiebehandling
- Anamnese med intrakraniell abscess innen 6 måneder før første studiebehandling
- Anamnese med aktiv gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første studiebehandling
- Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Fase 1: CTO og lomustine
Kombinasjonen av CTO med standarddosering på 100 mg/m2 lomustin blant pasienter med tilbakevendende malignt gliom (World Health Organization (WHO) grad III eller IV) som ikke tidligere har mottatt bevacizumab som behandling for sin sykdom
|
Andre navn:
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Fase 2: CTO alene
CTO alene ved MTD etablert i fase 1-delen av denne studien
|
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Fase 2: CTO og lomustine
CTO med samme daglige dose som i CTO alene-armen i kombinasjon med 110 mg/m2 oral lomustin hver 6. uke
|
Andre navn:
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Fase 2: Lomustine alene
Oral lomustin alene ved 110 mg/m2 hver 6. uke
|
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fase 1: Bestem maksimal tolerert dose (MTD) av CTO når kombinert med lomustin
Tidsramme: 1 år
|
En standard "3+3" design for å bestemme MTD for CTO i kombinasjon med lomustine. Forsøkspersonene vil bli administrert CTO oralt på en kontinuerlig daglig doseringsplan, mens forsøkspersonene vil få oral lomustin (110 mg/m2) hver 6. uke. Kohorter på 3-6 forsøkspersoner vil samle seg ved hvert dosenivå av CTO, som begynner med 225 mg/m2, inntil MTD er definert. MTD er det høyeste dosenivået der ≤ 1 av 6 opplevde en dosebegrensende toksisitet (DLT). MTD er definert som det høyeste dosenivået der ≤ 1 av 6 opplevde DLT. |
1 år
|
|
Fase 2: Andel av forsøkspersoner som forblir i live og progresjonsfrie ved 6 måneder
Tidsramme: 6 måneder
|
Prosentandel av deltakerne som overlever seks måneder fra randomiseringsdato uten progresjon av sykdom.
Progresjonsfri overlevelse (PFS) ble definert som tiden fra datoen for randomisering til datoen for den første dokumenterte progresjonen i henhold til Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriteriene, eller til død på grunn av en hvilken som helst årsak.
|
6 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fase 2: Prosentandel av forsøkspersoner som opplever en dosebegrensende toksisitet (DLT) under enhver syklus med protokollbehandling
Tidsramme: 2 år
|
Alle toksisiteter vil bli samlet inn ved å bruke Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0. DLT-er vil bli definert som en av følgende hendelser som muligens, sannsynligvis eller definitivt kan tilskrives CTO eller lomustine: Ikke-hematologisk:
Hematologisk:
|
2 år
|
|
Fase 2: Median total overlevelse (OS)
Tidsramme: 2 år
|
Tid i måneder fra dato for randomisering til dato for død på grunn av en hvilken som helst årsak.
Pasienter som levde ved siste oppfølging hadde OS sensurert ved siste oppfølgingsdato.
Median OS ble estimert ved å bruke en Kaplan-Meier-kurve.
|
2 år
|
|
Fase 2: 12 måneders total overlevelse (OS)
Tidsramme: 12 måneder
|
Andel deltakere som overlever 12 måneder fra randomiseringsdatoen.
OS ble definert som tiden fra randomisering til dødsdato på grunn av en hvilken som helst årsak.
|
12 måneder
|
|
Fase 2: Prosentandel av forsøkspersoner med beste totalrespons (BOR) av fullstendig respons (CR) og delvis respons (PR)
Tidsramme: 2 år
|
Responsen er basert på Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier som bestemt av etterforskerens vurdering.
En bekreftelse på svar var ikke nødvendig.
Fullstendig respons ble definert som fullstendig forsvinning på MR/CT av all forsterkende svulst- og masseeffekt, av alle kortikosteroider (eller mottar bare binyrerstatningsdoser), ledsaget av en stabil eller forbedrende nevrologisk undersøkelse, og opprettholdt i minst 4 uker.
Delvis respons ble definert som større enn eller lik 50 % reduksjon i tumorstørrelse på MR/CT ved todimensjonal måling, på en stabil eller avtagende dose av kortikosteroider, ledsaget av en stabil eller bedre nevrologisk undersøkelse, og opprettholdt i minst 4 uker.
|
2 år
|
|
Fase 2: Median PFS
Tidsramme: 2 år
|
Tid i måneder fra dato for randomisering til dato for første progresjon i henhold til RANO-kriterier, eller til død på grunn av en hvilken som helst årsak.
Pasienter i live som ikke hadde utviklet seg ved siste oppfølging vil få PFS sensurert ved siste oppfølgingsdato.
Median PFS ble estimert ved å bruke en Kaplan-Meier-kurve.
|
2 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Samarbeidspartnere
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart
1. mai 2014
Primær fullføring (Faktiske)
1. mars 2015
Studiet fullført (Faktiske)
1. februar 2016
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
21. oktober 2013
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
14. november 2013
Først lagt ut (Anslag)
20. november 2013
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
4. august 2016
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
2. august 2016
Sist bekreftet
1. august 2016
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Neoplasmer, Neuroepithelial
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Glioma
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antineoplastiske midler
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Membrantransportmodulatorer
- Kalsiumregulerende hormoner og midler
- Kalsiumkanalblokkere
- Lomustine
- Karboksyamido-triazol
Andre studie-ID-numre
- Pro00047969
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .