Ph 1/2 CTO met Lomustine voor Bevacizumab-naïef recidiverend glioom

Inclusiecriteria:

• Fase 1-gedeelte: patiënten moeten een recidiverende histologisch bevestigde diagnose hebben van WHO-graad III of IV maligne glioom met niet meer dan 3 eerdere progressies
• Fase 2-gedeelte: patiënten moeten een recidiverende histologisch bevestigde diagnose van maligne glioom (glioblastoom of gliosarcoom) van de WHO-graad IV hebben met niet meer dan 3 eerdere progressies
• Patiënten moeten voorafgaand aan de studie-inschrijving een optimale chirurgische behandeling en radiotherapie hebben gekregen
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 70%
• Bidimensionaal meetbare ziekte zoals beoordeeld door magnetische resonantiebeeldvorming op basis van RANO-criteria
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000 cellen/µl, bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/µl (zonder transfusie binnen 14 dagen voor inschrijving)
• Adequate nierfunctie zoals aangegeven door het volgende: serumcreatinine < 1,25 keer de bovengrens van normaal of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/minuut en urinepeilstok voor proteïnurie < 2+ tenzij een 24-uurs urine-eiwit < 1 g eiwit wordt aangetoond
• Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling voor patiënten die geen antistolling krijgen. Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de PT of aPTT binnen therapeutische grenzen blijft (volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling) en de patiënt gedurende ten minste twee weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt voorafgaand aan de eerste studiebehandeling.
• Patiënten die corticosteroïden gebruiken, moeten een stabiele dosis hebben gedurende 7 dagen voorafgaand aan de verwachte start van het onderzoeksgeneesmiddel en de dosis mag niet worden verhoogd tot boven het aanvangsdosisniveau, indien klinisch mogelijk.
• Ondertekende geïnformeerde toestemming goedgekeurd door de Institutional Review Board
• Geen bewijs van> graad 1 actieve bloeding van het centrale zenuwstelsel (CZS) op de baseline MRI- of CT-scan
• Vrouwelijke patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als < 2 jaar na de laatste menstruatie of niet chirurgisch steriel) moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (toegestane anticonceptiemethoden, [d.w.z. met een faalpercentage van < 1% per jaar] zijn implantaten, injectables , gecombineerde orale anticonceptiva, spiraaltje [spiraaltje (IUD); alleen hormonaal], seksuele onthouding of gesteriliseerde partner) tijdens het onderzoek en gedurende een periode van > 6 maanden na de laatste toediening van het/de proefgeneesmiddel(en). Vrouwelijke patiënten met een intacte baarmoeder (tenzij amenorroe gedurende de laatste 24 maanden) moeten binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Vruchtbare mannelijke patiënten moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (toegestane anticonceptiemethoden [d.w.z. met een faalpercentage van < 1% per jaar] omvatten een vrouwelijke partner die implantaten, injecties, gecombineerde orale anticonceptiva, spiraaltjes [alleen hormonaal], seksuele onthouding of voorafgaande vasectomie) tijdens het onderzoek en gedurende een periode van > 6 maanden na de laatste toediening van proefgeneesmiddelen.

Uitsluitingscriteria:

• Zwangerschap of borstvoeding
• Eerder behandeld met therapieën met vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) of vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR), waaronder antilichamen en tyrosinekinaseremmers
• Eerdere ziekteprogressie op lomustine
• Het gebruik van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-inductoren en matige of sterke remmers. Let op: Corticosteroïden zijn toegestaan, zolang patiënten gedurende 7 dagen voorafgaand aan de verwachte start van het onderzoeksgeneesmiddel een stabiele dosis hebben gekregen en de dosis mag niet worden verhoogd tot boven het aanvangsdosisniveau, indien klinisch mogelijk.
• Co-medicatie die de studieresultaten kan verstoren; bijv. andere immunosuppressiva dan corticosteroïden
• Actieve infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn 7 dagen voor inschrijving
• Eerdere, niet-gerelateerde maligniteit die huidige actieve behandeling vereist, met uitzondering van cervicaal carcinoom in situ en adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
• Minder dan 12 weken na bestraling, tenzij progressieve ziekte buiten het bestralingsveld of 2 opeenvolgende scans of histopathologische bevestiging
• Behandeld met immunotherapeutische middelen, vaccins of therapie met monoklonale antilichamen (MAb) binnen 4 weken vóór inschrijving, tenzij de patiënt is hersteld van de verwachte toxische effecten van een dergelijke therapie
• Behandeld met alkylerende middelen binnen 4 weken voor inschrijving of behandeld binnen 1 week voor inschrijving met dagelijkse of metronomische chemotherapie, tenzij de patiënt is hersteld van de verwachte toxische effecten van een dergelijke therapie
• Eerdere chemotherapie (niet-alkylerende middelen) binnen 2 weken voor inschrijving, tenzij de patiënt is hersteld van de verwachte toxische effecten van een dergelijke therapie
• Huidig, recent (binnen 4 weken na de eerste infusie van deze studie) of gepland gebruik van een experimenteel geneesmiddel, tenzij de patiënt is hersteld van de verwachte toxische effecten van een dergelijke therapie

Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) remmer-specifiek

Uitsluitingscriteria zijn:

• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) binnen 28 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis, hypertensieve encefalopathie, reverse posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS)
• Voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie of abces
• Klinisch significant (d.w.z. actief) cardiovasculaire aandoening, bijvoorbeeld cerebrovasculair accident ≤ 6 maanden voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek, myocardinfarct ≤ 6 maanden voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek, instabiele angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen (CHF), of ernstig hartritmestoornissen die niet onder controle zijn door medicatie of die mogelijk de protocolbehandeling verstoren
• Voorgeschiedenis of bewijs bij lichamelijk/neurologisch onderzoek van een ziekte van het centrale zenuwstelsel (bijv. epileptische aanvallen) die niets met kanker te maken hebben, tenzij ze adequaat onder controle worden gehouden door medicatie of mogelijk de protocolbehandeling verstoren
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Voorgeschiedenis van longbloeding/bloedspuwing ≥ graad 2 (gedefinieerd als ≥ 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand na de eerste onderzoeksbehandeling
• Voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloeding (d.w.z. bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na deelname aan het onderzoek) gebruik van aspirine (>325 mg/dag), clopidogrel (>75 mg/dag) of equivalent. Profylactische of therapeutische laagmoleculaire heparine (LMWH) is toegestaan
• Chirurgische ingreep (waaronder open biopsie, chirurgische resectie, wondrevisie of enige andere grote operatie waarbij een lichaamsholte wordt binnengebracht) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie
• Kleine chirurgische ingreep, b.v. stereotactische biopsie, binnen 7 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling; plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang, binnen 2 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling
• Voorgeschiedenis van intracranieel abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
• Voorgeschiedenis van actieve gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk