CTO Ph 1/2 avec lomustine pour le gliome récurrent naïf de bévacizumab

Critère d'intégration:

• Portion de phase 1 : les patients doivent avoir un diagnostic récurrent confirmé histologiquement de gliome malin de grade III ou IV de l'OMS avec pas plus de 3 progressions antérieures
• Portion de phase 2 : les patients doivent avoir un diagnostic récurrent confirmé histologiquement de gliome malin de grade IV de l'OMS (glioblastome ou gliosarcome) avec pas plus de 3 progressions antérieures
• Les patients doivent avoir reçu une prise en charge chirurgicale et une radiothérapie optimales avant l'inscription à l'étude
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70%
• Maladie bidimensionnelle mesurable évaluée par imagerie par résonance magnétique basée sur les critères RANO
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000 cellules/µl, plaquettes ≥ 100 000 cellules/µl (sans transfusion dans les 14 jours précédant l'inscription)
• Fonction rénale adéquate comme indiqué par ce qui suit : Créatinine sérique < 1,25 fois la limite supérieure de la clairance de la créatinine normale ou calculée ≥ 50 ml/minute et jauge d'urine pour la protéinurie < 2+ sauf si une protéine urinaire de 24 heures < 1 g de protéine est démontrée
• Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation. L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que le TP ou l'aPTT est dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement d'inscription) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins deux semaines avant le premier traitement à l'étude.
• Pour les patients sous corticostéroïdes, ils doivent recevoir une dose stable pendant 7 jours avant le début prévu du médicament à l'étude, et la dose ne doit pas être augmentée au-dessus du niveau de dose d'entrée, si cela est cliniquement possible.
• Consentement éclairé signé approuvé par le comité d'examen institutionnel
• Aucun signe d'hémorragie active du système nerveux central (SNC) > grade 1 sur l'IRM ou la tomodensitométrie de base
• Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Les patientes en âge de procréer (définies comme < 2 ans après la dernière menstruation ou non stériles chirurgicalement) doivent utiliser une méthode contraceptive très efficace (les méthodes de contraception autorisées, [c'est-à-dire avec un taux d'échec < 1 % par an] sont les implants, les injectables , contraceptifs oraux combinés, dispositif intra-utérin [dispositif intra-utérin (DIU ; uniquement hormonal], abstinence sexuelle ou partenaire vasectomisé) pendant l'essai et pendant une période > 6 mois après la dernière administration du ou des médicaments à l'essai. Les patientes avec un utérus intact (sauf en cas d'aménorrhée au cours des 24 derniers mois) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures précédant le premier traitement à l'étude.
• Les patients masculins fertiles doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (les méthodes de contraception autorisées [c'est-à-dire avec un taux d'échec < 1 % par an] incluent une partenaire féminine utilisant des implants, des injectables, des contraceptifs oraux combinés, des DIU [uniquement hormonaux], abstinence sexuelle ou vasectomie antérieure) pendant l'essai et pendant une période > 6 mois après la dernière administration des médicaments à l'essai.

Critère d'exclusion:

• Grossesse ou allaitement
• Traité précédemment avec des thérapies de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ou de récepteur de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR), y compris des anticorps et des inhibiteurs de la tyrosine kinase
• Progression antérieure de la maladie sous lomustine
• Prendre des inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et des inhibiteurs modérés ou puissants. À noter : les corticostéroïdes sont autorisés, tant que les patients ont reçu une dose stable pendant 7 jours avant le début prévu du médicament à l'étude, et la dose ne doit pas être augmentée au-delà de la dose d'entrée, si cela est cliniquement possible.
• Co-médication pouvant interférer avec les résultats de l'étude ; par exemple. agents immunosuppresseurs autres que les corticoïdes
• Infection active nécessitant des antibiotiques IV 7 jours avant l'inscription
• Malignité antérieure non apparentée nécessitant un traitement actif actuel, à l'exception du carcinome cervical in situ et du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité
• Moins de 12 semaines après la radiothérapie, à moins que la maladie ne progresse en dehors du champ de rayonnement ou 2 scans consécutifs ou confirmation histopathologique
• Traité avec des agents immunothérapeutiques, des vaccins ou une thérapie par anticorps monoclonaux (MAb) dans les 4 semaines précédant l'inscription, à moins que le patient ne se soit remis des effets toxiques attendus d'une telle thérapie
• Traité avec des agents alkylants dans les 4 semaines précédant l'inscription ou traité dans la semaine précédant l'inscription avec une chimiothérapie quotidienne ou métronomique, à moins que le patient ne se soit remis des effets toxiques attendus d'une telle thérapie
• Chimiothérapie antérieure (agents non alkylants) dans les 2 semaines précédant l'inscription, à moins que le patient ne se soit remis des effets toxiques attendus d'une telle thérapie
• Utilisation actuelle, récente (dans les 4 semaines suivant la première perfusion de cette étude) ou prévue d'un médicament expérimental, à moins que le patient ne se soit remis des effets toxiques attendus d'une telle thérapie

Inhibiteur spécifique du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)

Les critères d'exclusion sont :

• Hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg) dans les 28 jours suivant le premier traitement à l'étude
• Antécédents de crise hypertensive, encéphalopathie hypertensive, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure inversée (RPLS)
• Antécédents de perforation gastro-intestinale ou d'abcès
• Significatif sur le plan clinique (c.-à-d. active) maladie cardiovasculaire, par exemple accidents vasculaires cérébraux ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude, infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude, angor instable, New York Heart Association (NYHA) Grade II ou insuffisance cardiaque congestive (CHF) grave, ou grave arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments ou pouvant interférer avec le protocole de traitement
• Antécédents ou preuves à l'examen physique/neurologique d'une maladie du système nerveux central (par ex. convulsions) sans rapport avec le cancer, à moins qu'ils ne soient contrôlés de manière adéquate par des médicaments ou qu'ils n'interfèrent potentiellement avec le protocole de traitement
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle récente) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Antécédents d'hémorragie pulmonaire/hémoptysie ≥ grade 2 (défini comme ≥ 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois suivant le premier traitement à l'étude
• Antécédents ou signes de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie importante à risque hémorragique (c'est-à-dire en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant l'inscription à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour), de clopidogrel (> 75 mg/jour) ou équivalent. L'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique ou thérapeutique est autorisée
• Procédure chirurgicale (y compris biopsie ouverte, résection chirurgicale, révision de plaie ou toute autre intervention chirurgicale majeure impliquant l'entrée dans une cavité corporelle) ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Intervention chirurgicale mineure, par ex. biopsie stéréotaxique, dans les 7 jours suivant le premier traitement à l'étude ; mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 2 jours suivant le premier traitement à l'étude
• Antécédents d'abcès intracrânien dans les 6 mois précédant le premier traitement à l'étude
• Antécédents de saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant le premier traitement à l'étude
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée