Ph 1/2 CTO с ломустином для лечения рецидивирующей глиомы, ранее не применявшей бевацизумаб

Критерии включения:

• Фаза 1: пациенты должны иметь рецидивирующий гистологически подтвержденный диагноз злокачественной глиомы III или IV степени ВОЗ с не более чем 3 предшествующими прогрессиями.
• Часть фазы 2: пациенты должны иметь рецидивирующий гистологически подтвержденный диагноз злокачественной глиомы IV степени ВОЗ (глиобластома или глиосаркома) с не более чем 3 предшествующими прогрессиями.
• Пациенты должны получить оптимальное хирургическое лечение и лучевую терапию до включения в исследование.
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус производительности по Карновски (KPS) ≥ 70%
• Двумерное измеримое заболевание, оцениваемое с помощью магнитно-резонансной томографии на основе критериев RANO
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000 клеток/мкл, тромбоциты ≥ 100 000 клеток/мкл (без переливания в течение 14 дней до включения)
• Адекватная функция почек, о чем свидетельствуют следующие показатели: уровень креатинина в сыворотке крови < 1,25 раза выше верхней границы нормы или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин и уровень протеинурии в моче < 2+, если суточный уровень белка в моче < 1 г белка
• Протромбиновое время (PT) ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) ≤ 1,5 x ULN в течение 14 дней до первого исследуемого лечения для пациентов, не получающих антикоагулянты. Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено, если ПВ или АЧТВ находится в терапевтических пределах (в соответствии с медицинским стандартом регистрирующего учреждения) и пациент принимает стабильную дозу антикоагулянтов в течение как минимум двух недель. до первого исследуемого лечения.
• Для пациентов, принимающих кортикостероиды, они должны получать стабильную дозу в течение 7 дней до ожидаемого начала приема исследуемого препарата, и доза не должна повышаться выше уровня начальной дозы, если это клинически возможно.
• Подписанное информированное согласие, одобренное Институциональным наблюдательным советом
• Отсутствие признаков активного кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС) > 1 степени на исходном МРТ или КТ
• Пациенты женского пола не должны быть беременными или кормящими грудью. Женщины-пациенты детородного возраста (определяемые как < 2 года после последней менструации или не стерильные хирургически) должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (разрешенные методы контроля рождаемости, [т. , комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочные спирали [внутриматочные спирали (ВМС); только гормональные], половое воздержание или вазэктомия партнера) во время исследования и в течение > 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата (препаратов). Пациентки женского пола с интактной маткой (за исключением случаев аменореи в течение последних 24 месяцев) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 48 часов до первого исследуемого лечения.
• Фертильные пациенты-мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (разрешенные методы контроля рождаемости [т.е. с частотой неудач <1% в год] включают использование партнером-женщиной имплантатов, инъекционных препаратов, комбинированных оральных контрацептивов, ВМС [только гормональные], половое воздержание или предшествующая вазэктомия) во время исследования и в течение периода > 6 месяцев после последнего введения исследуемых препаратов.

Критерий исключения:

• Беременность или кормление грудью
• Предварительно получавшие лечение фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) или рецептором фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), включая антитела и ингибиторы тирозинкиназы
• Прогрессирование предшествующего заболевания на ломустине
• Прием индукторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и умеренных или сильных ингибиторов. Примечание. Кортикостероиды разрешены, если пациенты получали стабильную дозу в течение 7 дней до ожидаемого начала приема исследуемого препарата, и дозу не следует повышать выше уровня начальной дозы, если это клинически возможно.
• Сопутствующее лечение, которое может повлиять на результаты исследования; например иммунодепрессанты, кроме кортикостероидов
• Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков за 7 дней до регистрации
• Предыдущее неродственное злокачественное новообразование, требующее текущего активного лечения, за исключением карциномы шейки матки in situ и адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи.
• Менее 12 недель после лучевой терапии, за исключением случаев прогрессирования заболевания за пределами поля облучения или 2 последовательных сканирований или гистопатологического подтверждения
• Лечение иммунотерапевтическими агентами, вакцинами или терапией моноклональными антителами (MAb) в течение 4 недель до регистрации, если только пациент не выздоровел от ожидаемых токсических эффектов такой терапии.
• Лечение алкилирующими агентами в течение 4 недель перед включением в исследование или лечение в течение 1 недели перед включением в курс ежедневной или метрономной химиотерапии, если только пациент не оправился от ожидаемых токсических эффектов такой терапии.
• Предшествующая химиотерапия (неалкилирующие агенты) в течение 2 недель до включения в исследование, если только пациент не оправился от ожидаемых токсических эффектов такой терапии.
• Текущее, недавнее (в течение 4 недель после первой инфузии данного исследования) или планируемое применение экспериментального препарата, если только пациент не оправился от ожидаемых токсических эффектов такой терапии.

Ингибитор-специфический фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

Критерии исключения:

• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.) в течение 28 дней после первого исследуемого лечения.
• Гипертонический криз, гипертоническая энцефалопатия, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) в анамнезе.
• Перфорация или абсцесс желудочно-кишечного тракта в анамнезе
• Клинически значимое (т. активное) сердечно-сосудистое заболевание, например, нарушения мозгового кровообращения ≤ 6 месяцев до включения в исследование, инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (ЗСН) II степени или более высокой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или серьезная сердечная аритмия, не контролируемая лекарствами или потенциально мешающая лечению по протоколу
• Анамнез или данные физикального/неврологического обследования о заболевании центральной нервной системы (например, судороги), не связанные с раком, если они не контролируются адекватно лекарствами или потенциально мешают лечению по протоколу
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Легочное кровотечение/кровохарканье в анамнезе ≥ 2 степени (определяется как ≥ 2,5 мл ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца после первого исследуемого лечения
• История или признаки наследственного геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения (т.е. при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Текущий или недавний (в течение 10 дней после включения в исследование) прием аспирина (>325 мг/сут), клопидогрела (>75 мг/сут) или эквивалента. Разрешен профилактический или терапевтический низкомолекулярный гепарин (НМГ).
• Хирургическая процедура (включая открытую биопсию, хирургическую резекцию, ревизию раны или любую другую серьезную операцию, связанную с проникновением в полость тела) или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до первого исследуемого лечения, или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в течение курса изучение
• Малая хирургическая процедура, например. стереотаксическая биопсия в течение 7 дней после первого исследуемого лечения; установка устройства для сосудистого доступа в течение 2 дней после первого исследуемого лечения
• Внутричерепной абсцесс в анамнезе в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения
• Активное желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения
• Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости