Eurartesim 分散剂在婴儿恶性疟原虫中的药代动力学/药效学研究
一种新的小儿 Eurartesim 分散制剂和粉碎的薄膜包衣 Eurartesim 片剂在恶性疟原虫疟疾婴儿患者中的 II 期、开放标签、多中心、药代动力学、药效学和安全性研究
需要允许精确给药并增强患者依从性的儿科制剂。 然而，对于治疗疟疾，市场上很少有适合儿科使用的配方。 因此，开发了一种新的 eurartesim 水分散制剂用于口服给药。
本研究的目的是提供有关这种新型儿科制剂的药代动力学特征、安全性和有效性的数据，并将其与患有无并发症恶性疟原虫疟疾的婴儿患者（6 至 ≤12 个月大）的压碎薄膜包衣片进行比较。
此外，将建立药代动力学/药效学 (PK/PD) 模型，以建立成人和儿童人群中的 PK/PD 关系。
研究概览
详细说明
尽管过去几十年非洲在控制疟疾方面取得了重大进展，但撒哈拉以南国家的发病率和死亡率仍然很高。 据估计，每年仍有约 655,000 人死于疟疾感染，其中大多数死于非洲儿童。
为了应对经典耐药疟原虫菌株的出现和传播，世界卫生组织自 2004 年起建议使用基于青蒿素的联合疗法 (ACT) 治疗无并发症的疟疾发作。
青蒿素衍生物是目前起效最快、最有效的抗疟药。
Eurartesim 是一种固定剂量组合产品，由双氢青蒿素 (DHA) 和磷酸哌喹 (PQP) 组成。 这第二种化合物可确保 eurartesim 的长期功效，从而完成对寄生虫的全身清洁。 Eurartesim 似乎提供优于现有许可的疟疾治疗的益处，并且符合当前 WHO 治疗政策建议。
Eurartesim 作为含有 160 mg PQP/20 mg DHA 和 320 mg PQP/40 mg DHA 的薄膜包衣片获得了欧盟的集中上市许可。 该药物已获准用于儿童（6 个月以上）和成人，已通过压碎药片并用少量水给婴儿（6 个月以上）和幼儿服用。
根据儿科人群药品临床研究指南（EMA ICH 主题 E 11），需要能够准确给药并提高患者依从性的儿科制剂。
然而，对于治疗疟疾，市场上很少有对儿科友好的配方，这是一个特别明显的问题，因为幼儿首当其冲地承受着疟疾负担。 因此，开发了一种用于口服给药的新型 eurartesim 水分散性制剂，因为由于无法吞咽药片，较小年龄的儿科患者可能需要或希望使用液体制剂。 此外，为了提高儿科对治疗的依从性，新配方中加入了儿童可接受的香精和甜味剂。
Eurartesim 是一种很有前途的有效 ACT 治疗疟疾。 它提供了一个简单的给药方案（3 天内每天一次给药），并且不需要同时服用任何食物来改善其吸收。 此外，eurartesim 在治疗后提供了一种有趣的治疗后预防效果，降低了新感染的风险，这是一个在疟疾高度流行的国家特别相关的问题。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Fajara、冈比亚
- Medical Research Council
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Kinshasa、刚果民主共和国
- Kinshasa School of Public Health, School of Medicine, University of Kinshasa
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Bagamoyo、坦桑尼亚
- Bagamoyo Research center, Ifakara Heath Institute
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Tanga、坦桑尼亚
- National Insititute for Medical Research
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Bobo Dioulasso、布基纳法索
- Centre Muraz
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Ouagadougou、布基纳法索
- Centre National de Recherche et de Formation en Paludisme
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Manica、莫桑比克
- Manica's Health Research Centre
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 包括6个月至≤12个月的男女婴儿。
- 吞咽口服混悬液的能力。
- 体重 > 5 公斤。
- 无并发症的疟疾，经显微镜证实为恶性疟原虫单一感染（寄生虫血症≥1000/微升且<200000/微升）。
- 在过去 48 小时内任何时候有发热史或存在发热（腋温≥37.5 °C 或直肠温度≥38.0 °C）。
- 父母或监护人了解试验性质并签署知情同意书的能力。
- 在招募后的两个月内在研究区域稳定居住并愿意遵守研究方案和研究访问时间表。
排除标准：
- 筛选前 6 周内使用阿莫地喹、氯喹、奎宁或苯泛群类化合物进行抗疟治疗，筛选前 3 个月内使用哌喹类化合物或甲氟喹或磺胺多辛乙胺嘧啶进行抗疟治疗，筛选前 30 天内使用卤泛群进行抗疟治疗。
- 在筛选前 7 天内，任何其他抗疟治疗或具有抗疟活性的抗生素（包括复方新诺明）和任何草药产品。
- 严重营养不良（定义为身高体重 < 国家卫生统计中心 (NCHS)/WHO 参考值中位数的 70%）。
- 严重呕吐或脱水。
- 黄疸的存在。
- 已知对基于青蒿素的疗法或哌喹过敏。
- 任何来源的相关临床过敏反应史。
- 严重疟疾的临床和/或实验室特征。
- 已知的中度/重度肾或肝功能不全。
- 由研究者判断的临床相关血液学、肺部、代谢内分泌、神经学、泌尿生殖系统疾病的证据。
- 已被诊断为HIV感染、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。
- 先前入院或有症状心律失常的证据或筛选时临床相关的心动过缓（bpm <90）。
- 猝死的家族史，或已知的 QT 间期先天性延长，或任何已知会延长 QT 间期的临床病症。
- 需要紧急处理的心电图异常。
- 任何可引起 QT 间期延长的治疗。
- 可能改变吸收或运动的胃肠功能障碍（即 吸收不良综合征、肠子闭塞或既往胃肠道大手术）。
- 任何采血禁忌症。
- 中度和重度贫血 (Hb < 7 g/dL)。
- 在筛选前 10 天内使用过任何已知为细胞色素 P 酶（以前称为细胞色素 P450 酶）强抑制剂的药物或物质的患者。
- 在筛选前 28 天内使用过任何已知为 CYP 酶（以前称为细胞色素 P450 酶）强诱导剂的药物或物质的患者。
- 正在接受抗逆转录病毒药物治疗的艾滋病毒阳性妇女哺乳的儿童。
- 在筛选前 30 天内参与任何研究性药物研究或之前在本试验中随机化。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Eurartesim 分散口服片
每个患者将根据他/她的体重接受特定剂量的药物，每天一次，连续三天（5 至 <7 公斤：1 片含有 80 毫克 PQP 和 10 毫克 DHA；7 至 < 13 公斤： 1 片含有 160 毫克 PQP 和 20 毫克 DHA）。
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Eurartesim 可分散口服片剂的第一剂将在随机化后立即给药。其他两剂将间隔 24 小时给药。
Eurartesim 片剂将分散在约 10 mL 水中。
其他名称：
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ACTIVE_COMPARATOR：Eurartesim 薄膜包衣片
每个患者将根据他/她的体重接受特定量的药物，每天一次，连续三天（从 5 到 <7 公斤：半片等于 80 毫克 PQP 和 10 毫克 DHA；从 7 到 < 13 公斤：1 片含有 160 毫克 PQP 和 20 毫克 DHA）。
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第一剂 Eurartesim 薄膜包衣片剂将在随机化后立即给药。其他两剂将间隔 24 小时给药。
将片剂压碎并分散在少量水中（约 10 毫升）。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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两种研究制剂中双氢青蒿素血浆峰浓度的比较
大体时间：DHA 血浆样本将在研究药物给药的第一天在给药后 20、30、40、60、100、200 和 300 分钟收集
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为了尽量减少婴儿的血液采样，患者将被分为 10 个血液采样组，用于两种治疗（水分散和压碎的薄膜包衣片），每组仅在预先指定的时间点抽取 2 次血液。 使用适当的软件进行最佳抽样设计。 D 最优设计选项用于确定最优抽样设计。 |
DHA 血浆样本将在研究药物给药的第一天在给药后 20、30、40、60、100、200 和 300 分钟收集
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两种研究制剂中双氢青蒿素血浆浓度与时间曲线下面积的比较。
大体时间：DHA 血浆样本将在研究药物给药的第一天在给药后 20、30、40、60、100、200 和 300 分钟收集
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为了尽量减少婴儿的血液采样，患者将被分为 10 个血液采样组，用于两种治疗（水分散和压碎的薄膜包衣片），每组仅在预先指定的时间点抽取 2 次血液。 使用适当的软件进行最佳抽样设计。 D 最优设计选项用于确定最优抽样设计。 |
DHA 血浆样本将在研究药物给药的第一天在给药后 20、30、40、60、100、200 和 300 分钟收集
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两种研究制剂中哌喹峰值血浆浓度的比较
大体时间：PQP 血浆样本将在治疗第 0 天的 40、80、280、720 分钟收集，然后在第 1 天的 24 小时和第 2 天的最后一次给药后 40、80、280、720 分钟收集，然后在第 24、 120、288 和 456 小时
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为了尽量减少婴儿的血液采样，患者将被分为 10 个血液采样组，用于两种治疗（水分散和压碎的薄膜包衣片），每组仅在预先指定的时间点抽取 2 次血液。 使用适当的软件进行最佳抽样设计。 D 最优设计选项用于确定最优抽样设计。 |
PQP 血浆样本将在治疗第 0 天的 40、80、280、720 分钟收集，然后在第 1 天的 24 小时和第 2 天的最后一次给药后 40、80、280、720 分钟收集，然后在第 24、 120、288 和 456 小时
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两种研究制剂中哌喹血浆浓度与时间曲线下面积的比较。
大体时间：PQP 血浆样本将在治疗第 0 天的 40、80、280、720 分钟收集，然后在第 1 天的 24 小时和第 2 天的最后一次给药后 40、80、280、720 分钟收集，然后在第 24、 120、288 和 456 小时
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为了尽量减少婴儿的血液采样，患者将被分为 10 个血液采样组，用于两种治疗（水分散和压碎的薄膜包衣片），每组仅在预先指定的时间点抽取 2 次血液。 使用适当的软件进行最佳抽样设计。 D 最优设计选项用于确定最优抽样设计。 |
PQP 血浆样本将在治疗第 0 天的 40、80、280、720 分钟收集，然后在第 1 天的 24 小时和第 2 天的最后一次给药后 40、80、280、720 分钟收集，然后在第 24、 120、288 和 456 小时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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寄生虫清除时间
大体时间：在筛查时，然后大约每 12 小时一次，直到出现第一个阴性结果，然后由第二个阴性结果确认或最多三天
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用于寄生虫计数的血片将由两名独立的显微镜检查员读取。
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在筛查时，然后大约每 12 小时一次，直到出现第一个阴性结果，然后由第二个阴性结果确认或最多三天
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退烧时间
大体时间：筛查时，然后大约每 12 小时一次，直到体温降至 37.5 °C 以下，或最多三天
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将记录体温以收集有关退烧时间的信息
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筛查时，然后大约每 12 小时一次，直到体温降至 37.5 °C 以下，或最多三天
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最后一次服用研究药物后 4-6 小时心电图 QT 间期相对于基线的变化
大体时间：随机分组前和研究药物末次给药后 4-6 小时。
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将在筛选时（研究药物给药前）以及最后一次给药后 4-6 小时进行三次心电图检查。 一式三份的 ECG 值将被平均，以便为每个患者和时间点获得一个单一值。 这些平均值将用于统计分析。 从收集的值中，将根据 Fridericia 校正 (QTcF) 导出心率校正的 QT 间隔 |
随机分组前和研究药物末次给药后 4-6 小时。
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血液化学：在筛选的第 7 天参数恶化的患者比例。
大体时间：筛选和第 7 天
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评估的分析物是：血尿素氮、肌酐、葡萄糖、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、电解质（Na+、K+ 和 Cl-）
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筛选和第 7 天
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血液学：第 7 天参数恶化的患者比例
大体时间：筛选和第 7 天
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评估以下参数：血红蛋白、血细胞比容和全血细胞计数，包括红细胞和白细胞分类、血小板计数
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筛选和第 7 天
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不良事件发生率，用于计算经历不良事件和严重不良事件的患者百分比
大体时间：从随机分组到第 42 天的所有研究期间
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从随机分组到第 42 天的所有研究期间
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Enrique O Bassat, MD、Manica's health Research Centre, centre de investigacao Saude-Manica (CISM)
出版物和有用的链接
一般刊物
- Belard S, Ramharter M, Kurth F. Paediatric formulations of artemisinin-based combination therapies for treating uncomplicated malaria in children. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Dec 8;12(12):CD009568. doi: 10.1002/14651858.CD009568.pub2.
- Gargano N, Madrid L, Valentini G, D'Alessandro U, Halidou T, Sirima S, Tshefu A, Mtoro A, Gesase S; Eurartesim Dispersible Study Group; Bassat Q. Efficacy and Tolerability Outcomes of a Phase II, Randomized, Open-Label, Multicenter Study of a New Water-Dispersible Pediatric Formulation of Dihydroartemisinin-Piperaquine for the Treatment of Uncomplicated Plasmodium falciparum Malaria in African Infants. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Dec 21;62(1):e00596-17. doi: 10.1128/AAC.00596-17. Print 2018 Jan.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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