Farmakokineettinen/farmakodynaaminen tutkimus Eurartesim-dispergoituvasta formulaatiosta pikkulapsilla, joilla on P.Falciparum-malaria
Vaihe II, avoin, monikeskus-, farmakokineettinen, farmakodynamiikka- ja turvallisuustutkimus uudesta lasten Eurartesim-dispergoituvasta formulaatiosta ja murskatusta kalvopäällystetystä Eurartesim-tabletista P. Falciparum -malariaa sairastavilla lapsipotilailla
Tarvitaan lapsille tarkoitettuja formulaatioita, jotka mahdollistavat tarkan annostelun ja parantavat potilaan hoitomyöntyvyyttä. Markkinoilla on kuitenkin vain vähän lapsille sopivia formulaatioita malarian hoitoon. Siten on kehitetty uusi veteen dispergoituva eurartesimin formulaatio oraalista antoa varten.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on tuottaa tietoa tämän uuden lapsille tarkoitetun formulaation farmakokineettisestä profiilista, turvallisuudesta ja tehosta ja verrata sitä murskattuun kalvopäällysteiseen tablettiin pikkulapsilla (6–≤12 kuukauden ikäisillä), jotka kärsivät komplisoitumattomasta Plasmodium falciparum -malariasta.
Lisäksi rakennetaan farmakokineettinen/farmakodynaaminen (PK/PD) mallinnus PK/PD-suhteen määrittämiseksi aikuis- ja lapsipopulaatioissa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Vaikka viime vuosikymmeninä on saavutettu merkittävää edistystä malarian hallinnassa Afrikassa, sairastuvuus ja kuolleisuus Saharan eteläpuolisissa maissa ovat edelleen huomattavat. On arvioitu, että malariatartunnan vuoksi kuolee edelleen noin 655 000 ihmistä vuodessa, ja suurin osa tällaisista kuolemista tapahtuu afrikkalaisten pienten lasten keskuudessa.
Vastauksena klassisten lääkeresistenttien Plasmodia-kantojen syntymiseen ja leviämiseen WHO on suositellut vuodesta 2004 lähtien artemisiniinipohjaisten yhdistelmähoitojen (ACT) käyttöä komplisoitumattomien malariajaksojen hoidossa.
Artemisiniinijohdannaiset ovat tällä hetkellä nopeimmin vaikuttavia ja tehokkaimpia malarialääkkeitä.
Eurartesim on kiinteäannoksinen yhdistelmätuote, joka koostuu dihydroartemisiniinistä (DHA) ja piperakiinifosfaatista (PQP). Tämä toinen yhdiste varmistaa eurartesimin pitkän aikavälin tehokkuuden ja suorittaa koko kehon puhdistuksen loisista. Eurartesim näyttää tarjoavan etuja olemassa oleviin lisensoituihin malariahoitoihin verrattuna, ja se on WHO:n nykyisten hoitopolitiikan suositusten mukainen.
Eurartesim sai Euroopan unionin keskitetyn myyntiluvan kalvopäällysteisinä tabletteina, jotka sisälsivät 160 mg PQP/20 mg DHA:ta ja 320 mg PQP/40 mg DHA:ta. Lapsille (yli 6 kuukauden ikäisille) ja aikuisille lisensoitua lääkettä on annettu imeväisille (yli 6 kuukauden ikäisille) ja pienille lapsille murskaamalla tabletit ja antamalla ne pienen vesimäärän kanssa.
Lapsiväestön lääkevalmisteiden kliinistä tutkimusta koskevien ohjeiden (EMA ICH Topic E 11) mukaan tarvitaan lapsille tarkoitettuja formulaatioita, jotka mahdollistavat tarkan annostelun ja parantavat potilaan hoitomyöntyvyyttä.
Markkinoilla on kuitenkin vain vähän lapsille sopivia valmisteita malarian hoitoon, ja tämä on erityisen räikeä ongelma, koska pienet lapset kantavat suurimman osan malariataakasta. Siten on kehitetty uusi veteen dispergoituva eurartesimin formulaatio oraalista antamista varten, koska nestemäiset formulaatiot voivat olla tarpeen tai toivottavia pienempi-ikäisille lapsipotilaille, koska he eivät pysty nielemään tabletteja. Lisäksi, jotta lasten hoitomyöntyvyys lisääntyisi, uusi formulaatio valmistetaan lapsille sopivalla maulla ja makeutusaineella.
Eurartesim on lupaava tehokas ACT-hoito malariaan. Se tarjoaa yksinkertaisen annosteluohjelman (kerta-annos 3 päivän ajan), eikä se tarvitse samanaikaista ruokaa imeytymisen parantamiseksi. Lisäksi eurartesim tarjoaa mielenkiintoisen hoidon jälkeisen profylaktisen vaikutuksen hoidon jälkeen, mikä vähentää uusien infektioiden riskiä, mikä on erityisen tärkeä kysymys erittäin endeemisissä malariamaissa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Bobo Dioulasso, Burkina Faso
- Centre Muraz
-
Ouagadougou, Burkina Faso
- Centre National de Recherche et de Formation en Paludisme
-
-
-
-
-
Fajara, Gambia
- Medical Research Council
-
-
-
-
-
Kinshasa, Kongo, Demokraattinen tasavalta
- Kinshasa School of Public Health, School of Medicine, University of Kinshasa
-
-
-
-
-
Manica, Mosambik
- Manica's Health Research Centre
-
-
-
-
-
Bagamoyo, Tansania
- Bagamoyo Research center, Ifakara Heath Institute
-
Tanga, Tansania
- National Insititute for Medical Research
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies- ja naispuoliset imeväiset, joiden ikä on 6 kuukauden ja ≤ 12 kuukauden ikäinen.
- Kyky niellä oraalisuspensiota.
- Kehon paino > 5 kg.
- Komplisoitumaton malaria, jossa on mikroskooppisesti vahvistettu P. falciparumin aiheuttama monoinfektio (parasitemia ≥1000/mikroL ja <200000/mikroL).
- Aiempi kuume milloin tahansa edeltävien 48 tunnin aikana tai kuumetta (kainalon lämpötila ≥37,5 °C tai ≥38,0 °C peräsuolen kautta).
- Vanhempien tai huoltajien kyky ymmärtää oikeudenkäynnin luonne ja allekirjoitettu tietoinen suostumus.
- Vakaa oleskelu tutkimusalueella kahden kuukauden ajan rekrytoinnin jälkeen ja halukkuus noudattaa tutkimussuunnitelmaa ja opintovierailuaikataulua.
Poissulkemiskriteerit:
- Antimalariahoito amodiakiini-, klorokiini-, kiniini- tai lumefantriinipohjaisilla yhdisteillä viimeisten 6 viikon aikana, piperakiinipohjaisella yhdisteellä tai meflokiinilla tai sulfadoksiinipyrimetamiinilla viimeisten 3 kuukauden aikana ja halofantriinilla 30 päivän aikana ennen seulontaa.
- Kaikki muut malarialääkkeet tai antibiootit, joilla on malariaa estävää vaikutusta (mukaan lukien kotrimoksatsoli) ja kaikki kasviperäiset tuotteet 7 päivän aikana ennen seulontaa.
- Vaikea aliravitsemus (määritelty painoksi pituuden mukaan < 70 % National Center for Health Statisticsin (NCHS)/WHO:n keskiarvosta).
- Voimakas oksentelu tai nestehukka.
- Keltaisuuden esiintyminen.
- Tunnettu yliherkkyys artemisiniinipohjaiselle hoidolle tai piperakiinille.
- Aiempi kliininen allerginen reaktio mistä tahansa alkuperästä.
- Vaikean malarian kliiniset ja/tai laboratoriopiirteet.
- Tunnettu kohtalainen/vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta.
- Todisteet kliinisesti merkityksellisistä hematologisista, keuhko-, metabolis-endokriinisistä, neurologisista ja urogenitaalisista sairauksista tutkijan arvioiden mukaan.
- Jo diagnosoitu HIV-infektio, hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio.
- Aiempi vastaanotto tai näyttöä oireellisista sydämen rytmihäiriöistä tai kliinisesti merkittävästä bradykardiasta seulonnassa (bpm < 90).
- Suvussa äkillinen kuolema tai tunnettu synnynnäinen QT-ajan pidentyminen tai mikä tahansa kliininen tila, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa.
- EKG-poikkeavuus, joka vaatii kiireellistä hoitoa.
- Mikä tahansa hoito, joka voi aiheuttaa QT-ajan pidentymistä.
- Ruoansulatuskanavan toimintahäiriö, joka voi muuttaa imeytymistä tai liikkuvuutta (esim. imeytymishäiriöt, suolen subokkluusio tai aikaisempi suuri maha-suolikanavan leikkaus).
- Kaikki verinäytteiden vasta-aiheet.
- Keskivaikea ja vaikea anemia (Hb < 7 g/dl).
- Potilaat, jotka ovat käyttäneet lääkkeitä tai aineita, joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P -entsyymien (aiemmin sytokromi P450 -entsyymejä) estäjiä, 10 päivän aikana ennen seulontaa.
- Potilaat, jotka ovat käyttäneet lääkkeitä tai aineita, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP-entsyymien (aiemmin sytokromi P450 -entsyymejä) indusoijia, 28 päivän aikana ennen seulontaa.
- HIV-positiivisten naisten imettämät lapset, jotka saavat hoitoa antiretroviraalisilla lääkkeillä.
- Osallistuminen mihin tahansa lääketutkimukseen 30 päivän aikana ennen seulontaa tai aiemmin satunnaistettuna tässä tutkimuksessa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Eurartesim dispergoituvat tabletit suun kautta
Jokainen potilas saa tietyn määrän lääkettä painonsa mukaan kerran päivässä kolmena peräkkäisenä päivänä (5 - <7 kg: 1 tabletti, joka sisältää 80 mg PQP:tä ja 10 mg DHA:ta; 7 - < 13 kg: 1 tabletti, joka sisältää 160 mg PQP:tä ja 20 mg DHA:ta).
|
Ensimmäinen annos Eurartesim dispergoituvaa oraalitablettia annetaan välittömästi satunnaistamisen jälkeen. kaksi muuta annosta annetaan 24 tunnin välein.
Eurartesim-tabletti dispergoidaan noin 10 ml:aan vettä.
Muut nimet:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Eurartesim kalvopäällysteinen tabletti
Jokainen potilas saa tietyn määrän lääkettä painonsa mukaan kerran päivässä kolmena peräkkäisenä päivänä (5 - <7 kg: puoli tablettia, joka vastaa 80 mg PQP:tä ja 10 mg DHA:ta; 7 - < 13 kg : 1 tabletti, joka sisältää 160 mg PQP:tä ja 20 mg DHA:ta).
|
Ensimmäinen annos Eurartesim kalvopäällysteistä tablettia annetaan välittömästi satunnaistamisen jälkeen. kaksi muuta annosta annetaan 24 tunnin välein.
Tabletti murskataan ja dispergoidaan muutamaan määrään vettä (noin 10 ml).
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Dihydroartemisiniinin huippupitoisuuden vertailu plasmassa kahdessa tutkitussa formulaatiossa
Aikaikkuna: DHA-plasmanäytteet kerätään tutkimuslääkkeen ensimmäisenä antopäivänä 20, 30, 40, 60, 100, 200 ja 300 minuuttia annoksen jälkeen.
|
Imeväisten verinäytteenoton minimoimiseksi potilaat jaetaan 10 verinäytteenottoryhmään molempia hoitoja varten (veteen dispergoituva ja murskattu kalvopäällysteinen tabletti) ja ryhmää kohden otetaan vain 2 verinäytettä ennalta määrättyjen aikapisteiden sisällä. Optimaalinen näytteenottosuunnittelu suoritettiin käyttämällä asianmukaista ohjelmistoa. Optimaalisen näytteenottosuunnitelman määrittämiseen käytettiin D-optimaalista suunnitteluvaihtoehtoa. |
DHA-plasmanäytteet kerätään tutkimuslääkkeen ensimmäisenä antopäivänä 20, 30, 40, 60, 100, 200 ja 300 minuuttia annoksen jälkeen.
|
|
Dihydroartemisiniinin plasmapitoisuuden ja aikakäyrän alla olevan alueen vertailu kahdessa tutkitussa formulaatiossa.
Aikaikkuna: DHA-plasmanäytteet kerätään tutkimuslääkkeen ensimmäisenä antopäivänä 20, 30, 40, 60, 100, 200 ja 300 minuuttia annoksen jälkeen.
|
Imeväisten verinäytteiden minimoimiseksi potilaat jaetaan 10 verinäytteenottoryhmään molempia hoitoja varten (veteen dispergoituva ja murskattu kalvopäällysteinen tabletti) ja ryhmää kohden otetaan vain 2 verinäytettä ennalta määrättyjen aikapisteiden sisällä. Optimaalinen näytteenottosuunnittelu suoritettiin käyttämällä asianmukaista ohjelmistoa. Optimaalisen näytteenottosuunnitelman määrittämiseen käytettiin D-optimaalista suunnitteluvaihtoehtoa. |
DHA-plasmanäytteet kerätään tutkimuslääkkeen ensimmäisenä antopäivänä 20, 30, 40, 60, 100, 200 ja 300 minuuttia annoksen jälkeen.
|
|
Piperakiinin huippupitoisuuden vertailu plasmassa kahdessa tutkitussa formulaatiossa
Aikaikkuna: PQP-plasmanäytteet kerätään hoidon päivänä 0 40, 80, 280, 720 minuutin kohdalla, sitten päivänä 1 klo 24 tuntia ja päivänä 2 40, 80, 280, 720 minuuttia viimeisen lääkkeen annon jälkeen ja sitten 24. 120, 288 ja 456 tuntia
|
Imeväisten verinäytteiden minimoimiseksi potilaat jaetaan 10 verinäytteenottoryhmään molempia hoitoja varten (veteen dispergoituva ja murskattu kalvopäällysteinen tabletti) ja ryhmää kohden otetaan vain 2 verinäytettä ennalta määrättyjen aikapisteiden sisällä. Optimaalinen näytteenottosuunnittelu suoritettiin käyttämällä asianmukaista ohjelmistoa. Optimaalisen näytteenottosuunnitelman määrittämiseen käytettiin D-optimaalista suunnitteluvaihtoehtoa. |
PQP-plasmanäytteet kerätään hoidon päivänä 0 40, 80, 280, 720 minuutin kohdalla, sitten päivänä 1 klo 24 tuntia ja päivänä 2 40, 80, 280, 720 minuuttia viimeisen lääkkeen annon jälkeen ja sitten 24. 120, 288 ja 456 tuntia
|
|
Piperakiinin plasmapitoisuuden ja aikakäyrän alla olevan alueen vertailu kahdessa tutkitussa formulaatiossa.
Aikaikkuna: PQP-plasmanäytteet kerätään hoidon päivänä 0 40, 80, 280, 720 minuutin kohdalla, sitten päivänä 1 klo 24 tuntia ja päivänä 2 40, 80, 280, 720 minuuttia viimeisen lääkkeen annon jälkeen ja sitten 24. 120, 288 ja 456 tuntia
|
Imeväisten verinäytteiden minimoimiseksi potilaat jaetaan 10 verinäytteenottoryhmään molempia hoitoja varten (veteen dispergoituva ja murskattu kalvopäällysteinen tabletti) ja ryhmää kohden otetaan vain 2 verinäytettä ennalta määrättyjen aikapisteiden sisällä. Optimaalinen näytteenottosuunnittelu suoritettiin käyttämällä asianmukaista ohjelmistoa. Optimaalisen näytteenottosuunnitelman määrittämiseen käytettiin D-optimaalista suunnitteluvaihtoehtoa. |
PQP-plasmanäytteet kerätään hoidon päivänä 0 40, 80, 280, 720 minuutin kohdalla, sitten päivänä 1 klo 24 tuntia ja päivänä 2 40, 80, 280, 720 minuuttia viimeisen lääkkeen annon jälkeen ja sitten 24. 120, 288 ja 456 tuntia
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Loisten poistumisaika
Aikaikkuna: Seulonnassa ja sen jälkeen noin 12 tunnin välein ensimmäiseen negatiiviseen tulokseen asti, jonka jälkeen se vahvistetaan toisella negatiivisella tuloksella tai enintään kolme päivää
|
Kaksi riippumatonta mikroskooppia lukee verikalvon loisten laskemiseksi.
|
Seulonnassa ja sen jälkeen noin 12 tunnin välein ensimmäiseen negatiiviseen tulokseen asti, jonka jälkeen se vahvistetaan toisella negatiivisella tuloksella tai enintään kolme päivää
|
|
Kuumeen poistumisaika
Aikaikkuna: Seulonnassa ja sen jälkeen noin 12 tunnin välein, kunnes ruumiinlämpö laskee alle 37,5 °C, tai enintään kolme päivää
|
Kehon lämpötila tallennetaan, jotta voidaan kerätä tietoa kuumeen poistumisajasta
|
Seulonnassa ja sen jälkeen noin 12 tunnin välein, kunnes ruumiinlämpö laskee alle 37,5 °C, tai enintään kolme päivää
|
|
Elektrokardiografisen QT-ajan muutos lähtötilanteesta 4-6 tuntia viimeisen tutkimuslääkkeen ottamisen jälkeen
Aikaikkuna: Ennen satunnaistamista ja sitten 4-6 tuntia viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
|
Kolminkertaiset EKG:t tehdään seulonnan yhteydessä (ennen tutkimuslääkkeen antamista) sekä 4-6 tuntia viimeisen lääkkeen annon jälkeen. Kolmesta EKG-arvosta lasketaan keskiarvo, jotta saadaan yksi arvo potilasta ja aikapistettä kohti. Näitä keskiarvoja käytetään tilastolliseen analyysiin. Kerätyistä arvoista johdetaan sykekorjatut QT-välit Friderician korjauksen (QTcF) mukaisesti. |
Ennen satunnaistamista ja sitten 4-6 tuntia viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
|
|
Veren kemia: niiden potilaiden osuus, joiden parametrit heikkenivät 7. päivänä seulonnan suhteen.
Aikaikkuna: näytös ja päivä 7
|
Arvioidut analyytit ovat: veren ureatyppi, kreatiniini, glukoosi, alaniiniaminotransferaasi, aspartaattiaminotransferaasi, kokonaisbilirubiini, elektrolyytit (Na+, K+ ja Cl-)
|
näytös ja päivä 7
|
|
Hematologia: potilaiden osuus, joiden parametrit heikkenivät 7. päivänä seulonnan suhteen
Aikaikkuna: näytös ja päivä 7
|
seuraavat parametrit arvioidaan: Hemoglobiini, hematokriitti ja täysi verenkuva, mukaan lukien punasolut ja differentiaaliset valkosolut, verihiutalemäärä
|
näytös ja päivä 7
|
|
Haittatapahtumien esiintyminen, jotta voidaan laskea haittatapahtumia ja vakavia haittatapahtumia kokeneiden potilaiden prosenttiosuus
Aikaikkuna: koko tutkimusjakson satunnaistamisesta päivään 42 saakka
|
koko tutkimusjakson satunnaistamisesta päivään 42 saakka
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Enrique O Bassat, MD, Manica's health Research Centre, centre de investigacao Saude-Manica (CISM)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Belard S, Ramharter M, Kurth F. Paediatric formulations of artemisinin-based combination therapies for treating uncomplicated malaria in children. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Dec 8;12(12):CD009568. doi: 10.1002/14651858.CD009568.pub2.
- Gargano N, Madrid L, Valentini G, D'Alessandro U, Halidou T, Sirima S, Tshefu A, Mtoro A, Gesase S; Eurartesim Dispersible Study Group; Bassat Q. Efficacy and Tolerability Outcomes of a Phase II, Randomized, Open-Label, Multicenter Study of a New Water-Dispersible Pediatric Formulation of Dihydroartemisinin-Piperaquine for the Treatment of Uncomplicated Plasmodium falciparum Malaria in African Infants. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Dec 21;62(1):e00596-17. doi: 10.1128/AAC.00596-17. Print 2018 Jan.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- ST3073-ST3074-DM-12-002
- 2013-002255-15 (EUDRACT_NUMBER)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .