Um estudo farmacocinético/farmacodinâmico da formulação dispersível de Eurartesim em lactentes com malária P.Falciparum
Estudo Fase II, Aberto, Multicêntrico, Farmacocinético, Farmacodinâmico e de Segurança de uma Nova Formulação Pediátrica de Eurartesim Dispersível e Comprimido de Eurartesim Revestido com Película Triturada, em Pacientes Infantis com P. Falciparum Malária
Existe a necessidade de formulações pediátricas que permitam uma dosagem precisa e melhorem a adesão do paciente. No entanto, para o tratamento da malária, escassas formulações de uso pediátrico estão disponíveis no mercado. Assim, uma nova formulação de eurartesim dispersável em água foi desenvolvida para administração oral.
O objetivo deste estudo é fornecer dados sobre o perfil farmacocinético, segurança e eficácia desta nova formulação pediátrica e compará-la com o comprimido revestido por película triturado em pacientes infantis (6 a ≤ 12 meses de idade) que sofrem de malária por Plasmodium falciparum não complicada.
Além disso, uma modelagem farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) será construída para estabelecer a relação PK/PD em populações adultas e pediátricas.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Apesar dos avanços significativos feitos nas últimas décadas no controle da malária na África, a morbidade e a mortalidade nos países subsaarianos permanecem substanciais. Estima-se que cerca de 655.000 mortes por ano ainda ocorram devido à infecção por malária e a maioria dessas mortes ocorra entre crianças africanas.
Em resposta ao surgimento e disseminação de cepas clássicas de Plasmodia resistentes a medicamentos, a OMS recomenda desde 2004 o uso de terapias combinadas à base de artemisinina (ACTs) no tratamento de episódios não complicados de malária.
Os derivados da artemisinina são atualmente os antimaláricos de ação mais rápida e potente.
Eurartesim é um produto de combinação de dose fixa composto por dihidroartemisinina (DHA) e fosfato de piperaquina (PQP). Este segundo composto garante a eficácia a longo prazo do eurartesim completando a limpeza de todo o corpo dos parasitas. O Eurartesim parece oferecer benefícios em relação aos tratamentos de malária licenciados existentes e está de acordo com as recomendações atuais da política de tratamento da OMS.
Eurartesim obteve uma autorização de comercialização centralizada pela União Europeia como comprimidos revestidos por película contendo 160 mg PQP/20 mg DHA e 320 mg PQP/40 mg DHA. O medicamento, licenciado para uso em crianças (acima de 6 meses de idade) e adultos, foi administrado em lactentes (acima de 6 meses) e crianças pequenas esmagando os comprimidos e administrando-os com uma pequena quantidade de água.
De acordo com as Diretrizes sobre Investigação Clínica de Medicamentos na População Pediátrica (EMA ICH Tópico E 11), há uma necessidade de formulações pediátricas que permitam uma dosagem precisa e melhorem a adesão do paciente.
No entanto, para o tratamento da malária, escassas formulações de uso pediátrico estão disponíveis no mercado, e esse é um problema particularmente flagrante, pois as crianças pequenas carregam o fardo da malária. Assim, uma nova formulação de eurartesim dispersável em água foi desenvolvida para administração oral, uma vez que formulações líquidas podem ser necessárias ou desejáveis para pacientes pediátricos de idades menores devido à sua incapacidade de engolir comprimidos. Além disso, para aumentar a adesão pediátrica ao tratamento, a nova formulação é preparada com sabor e adoçante aceitáveis para crianças.
Eurartesim é um tratamento ACT eficaz e promissor para a malária. Apresenta um esquema posológico simples (dose única diária durante 3 dias) e não necessita de administração concomitante de alimentos para melhorar a sua absorção. Além disso, o eurartesim oferece um efeito profilático pós-tratamento interessante após a terapia, reduzindo o risco de nova infecção, uma questão de particular relevância em países com malária altamente endêmica.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bobo Dioulasso, Burkina Faso
- Centre Muraz
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Ouagadougou, Burkina Faso
- Centre National de Recherche et de Formation en Paludisme
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Kinshasa, Congo, República Democrática do
- Kinshasa School of Public Health, School of Medicine, University of Kinshasa
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Fajara, Gâmbia
- Medical Research Council
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Manica, Moçambique
- Manica's Health Research Centre
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Bagamoyo, Tanzânia
- Bagamoyo Research center, Ifakara Heath Institute
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Tanga, Tanzânia
- National Insititute for Medical Research
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Lactentes do sexo masculino e feminino com idade de 6 meses a ≤ 12 meses incluídos.
- Capacidade de engolir suspensão oral.
- Peso corporal > 5 kg.
- Malária não complicada, com monoinfecção por P. falciparum confirmada microscopicamente (parasitemia ≥1000/microL e <200000/microL).
- História de febre em qualquer momento nas últimas 48 horas ou presença de febre (temperatura axilar ≥37,5 °C ou ≥38,0 °C retal).
- Capacidade dos pais ou responsáveis para entender a natureza do julgamento e fornecer consentimento informado assinado.
- Residência estável na área de estudo durante os dois meses após o recrutamento e vontade de cumprir o protocolo do estudo e o cronograma de visitas do estudo.
Critério de exclusão:
- Tratamento antimalárico com amodiaquina, cloroquina, quinino ou compostos à base de lumefantrina nas 6 semanas anteriores, com composto à base de piperaquina, ou mefloquina, ou sulfadoxina pirimetamina nos 3 meses anteriores e com halofantrina nos 30 dias anteriores à triagem.
- Qualquer outro tratamento antimalárico ou antibióticos com atividade antimalárica (incluindo cotrimoxazol) e quaisquer produtos fitoterápicos, nos 7 dias anteriores à triagem.
- Desnutrição grave (definida como peso para altura <70% da mediana de referência do Centro Nacional de Estatísticas de Saúde (NCHS)/OMS).
- Vômitos graves ou desidratação.
- Presença de icterícia.
- Hipersensibilidade conhecida à terapia à base de artemisinina ou piperaquina.
- História de reação alérgica clínica relevante de qualquer origem.
- Características clínicas e/ou laboratoriais da malária grave.
- Insuficiência renal ou hepática moderada/grave conhecida.
- Evidência de doenças hematológicas, pulmonares, metabólico-endócrinas, neurológicas e urogenitais clinicamente relevantes, conforme julgado pelo investigador.
- Infecção por HIV já diagnosticada, infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção pelo vírus da hepatite C (HCV).
- Admissão anterior ou evidência de arritmias cardíacas sintomáticas ou com bradicardia clinicamente relevante na triagem (bpm < 90).
- História familiar de morte súbita ou prolongamento congênito conhecido do intervalo QT, ou qualquer condição clínica conhecida por prolongar o intervalo QT.
- Anormalidade do ECG que requer tratamento urgente.
- Qualquer tratamento que possa induzir um prolongamento do intervalo QT.
- Disfunção gastrointestinal que pode alterar a absorção ou motilidade (i.e. síndromes de má absorção, sub-oclusão intestinal ou cirurgia gastrointestinal importante prévia).
- Qualquer contra-indicação para coleta de sangue.
- Anemia moderada e grave (Hb < 7 g/dL).
- Pacientes que usaram quaisquer drogas ou substâncias conhecidas por serem fortes inibidores das enzimas do citocromo P (anteriormente conhecidas como enzimas do citocromo P450) dentro de 10 dias antes da triagem.
- Pacientes que usaram quaisquer drogas ou substâncias conhecidas por serem fortes indutores de enzimas CYP (anteriormente conhecidas como enzimas do citocromo P450) dentro de 28 dias antes da triagem.
- Crianças amamentadas por mulheres HIV positivas em tratamento com antirretrovirais.
- Participação em qualquer estudo de medicamento experimental durante os 30 dias anteriores à triagem ou previamente randomizado no presente estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Eurartesim comprimidos orais dispersíveis
Cada paciente receberá uma quantidade específica de medicamento de acordo com seu peso corporal, uma vez ao dia durante três dias consecutivos (de 5 a <7 kg: 1 comprimido contendo 80 mg de PQP e 10 mg de DHA; de 7 a < 13 kg: 1 comprimido contendo 160 mg de PQP e 20 mg de DHA).
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A primeira dose de comprimido oral dispersível de Eurartesim será administrada imediatamente após a randomização. as outras duas doses serão administradas com intervalo de 24 horas.
O comprimido de Eurartesim será disperso em cerca de 10 mL de água.
Outros nomes:
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ACTIVE_COMPARATOR: Eurartesim comprimido revestido por película
Cada paciente receberá uma quantidade específica de medicamento de acordo com seu peso corporal, uma vez ao dia durante três dias consecutivos (de 5 a <7 kg: meio comprimido igual a 80 mg de PQP e 10 mg de DHA; de 7 a < 13 kg : 1 comprimido contendo 160 mg de PQP e 20 mg de DHA).
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A primeira dose de comprimido revestido por película de Eurartesim será administrada imediatamente após a randomização. as outras duas doses serão administradas com intervalo de 24 horas.
comprimido será triturado e disperso em uma pequena quantidade de água (cerca de 10 ml).
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Comparação do pico de concentração plasmática de Dihidroartemisinina nas duas formulações estudadas
Prazo: Amostras de plasma DHA serão coletadas no primeiro dia de administração do medicamento do estudo aos 20, 30, 40, 60, 100, 200 e 300 minutos após a dose
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A fim de minimizar a amostragem de sangue em lactentes, os pacientes serão divididos em 10 grupos de amostragem de sangue para ambos os tratamentos (comprimido dispersível em água e comprimido revestido por película triturado) e apenas 2 coletas de sangue por grupo serão realizadas dentro dos pontos de tempo pré-especificados. O projeto de amostragem ideal foi realizado usando o software apropriado. A opção de design ideal D foi usada para determinar o design de amostragem ideal. |
Amostras de plasma DHA serão coletadas no primeiro dia de administração do medicamento do estudo aos 20, 30, 40, 60, 100, 200 e 300 minutos após a dose
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Comparação da área sob a curva concentração plasmática versus tempo da Diidroartemisinina nas duas formulações estudadas.
Prazo: Amostras de plasma DHA serão coletadas no primeiro dia de administração do medicamento do estudo aos 20, 30, 40, 60, 100, 200 e 300 minutos após a dose
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A fim de minimizar a amostragem de sangue em bebês, os pacientes serão divididos em 10 grupos de amostragem de sangue para ambos os tratamentos (comprimido dispersível em água e comprimido revestido por película triturado) e apenas 2 coletas de sangue por grupo serão realizadas dentro dos pontos de tempo pré-especificados. O projeto de amostragem ideal foi realizado usando o software apropriado. A opção de design ideal D foi usada para determinar o design de amostragem ideal. |
Amostras de plasma DHA serão coletadas no primeiro dia de administração do medicamento do estudo aos 20, 30, 40, 60, 100, 200 e 300 minutos após a dose
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Comparação do pico de concentração plasmática da Piperaquina nas duas formulações estudadas
Prazo: Amostras de plasma PQP serão coletadas no dia 0 do tratamento aos 40, 80, 280, 720 minutos, depois no dia 1 às 24 horas e no dia 2 aos 40, 80, 280, 720 minutos após a última administração do medicamento e depois 24, 120, 288 e 456 horas
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A fim de minimizar a amostragem de sangue em bebês, os pacientes serão divididos em 10 grupos de amostragem de sangue para ambos os tratamentos (comprimido dispersível em água e comprimido revestido por película triturado) e apenas 2 coletas de sangue por grupo serão realizadas dentro dos pontos de tempo pré-especificados. O projeto de amostragem ideal foi realizado usando o software apropriado. A opção de design ideal D foi usada para determinar o design de amostragem ideal. |
Amostras de plasma PQP serão coletadas no dia 0 do tratamento aos 40, 80, 280, 720 minutos, depois no dia 1 às 24 horas e no dia 2 aos 40, 80, 280, 720 minutos após a última administração do medicamento e depois 24, 120, 288 e 456 horas
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Comparação da área sob a curva concentração plasmática versus tempo da Piperaquina nas duas formulações estudadas.
Prazo: Amostras de plasma PQP serão coletadas no dia 0 do tratamento aos 40, 80, 280, 720 minutos, depois no dia 1 às 24 horas e no dia 2 aos 40, 80, 280, 720 minutos após a última administração do medicamento e depois 24, 120, 288 e 456 horas
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A fim de minimizar a amostragem de sangue em bebês, os pacientes serão divididos em 10 grupos de amostragem de sangue para ambos os tratamentos (comprimido dispersível em água e comprimido revestido por película triturado) e apenas 2 coletas de sangue por grupo serão realizadas dentro dos pontos de tempo pré-especificados. O projeto de amostragem ideal foi realizado usando o software apropriado. A opção de design ideal D foi usada para determinar o design de amostragem ideal. |
Amostras de plasma PQP serão coletadas no dia 0 do tratamento aos 40, 80, 280, 720 minutos, depois no dia 1 às 24 horas e no dia 2 aos 40, 80, 280, 720 minutos após a última administração do medicamento e depois 24, 120, 288 e 456 horas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo de eliminação do parasita
Prazo: Na triagem e depois a cada 12 horas até o momento do primeiro resultado negativo, então confirmado por um segundo resultado negativo ou até três dias
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O esfregaço de sangue para contagem de parasitas será lido por dois microscopistas independentes.
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Na triagem e depois a cada 12 horas até o momento do primeiro resultado negativo, então confirmado por um segundo resultado negativo ou até três dias
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Tempo de eliminação da febre
Prazo: Na triagem e depois aproximadamente a cada 12 horas até o momento em que a temperatura corporal cair abaixo de 37,5 °C, ou até três dias
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A temperatura corporal será registrada para coletar informações sobre o tempo de eliminação da febre
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Na triagem e depois aproximadamente a cada 12 horas até o momento em que a temperatura corporal cair abaixo de 37,5 °C, ou até três dias
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Mudança da linha de base do intervalo QT eletrocardiográfico em 4-6 horas após a última ingestão do medicamento do estudo
Prazo: Antes da randomização e depois 4-6 horas após a última dose do medicamento em estudo.
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ECGs triplicados serão realizados na triagem (antes da administração do medicamento do estudo), bem como 4-6 horas após a última administração do medicamento. Os valores triplicados de ECG serão calculados para obter um valor único por paciente e ponto de tempo. Essas médias serão utilizadas para a análise estatística. A partir dos valores coletados, os intervalos QT corrigidos pela frequência cardíaca serão derivados de acordo com a correção de Fridericia (QTcF) |
Antes da randomização e depois 4-6 horas após a última dose do medicamento em estudo.
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Química do sangue: proporção de pacientes com deterioração dos parâmetros no dia 7 em relação à triagem.
Prazo: triagem e dia 7
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Os analitos avaliados são: Nitrogênio Ureia Sanguínea, Creatinina, Glicose, Alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, Bilirrubina Total, eletrólitos (Na+, K+ e Cl-)
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triagem e dia 7
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Hematologia: proporção de pacientes com deterioração dos parâmetros no dia 7 em relação à triagem
Prazo: triagem e dia 7
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os seguintes parâmetros são avaliados: Hemoglobina, hematócrito e hemograma completo, incluindo glóbulos vermelhos e glóbulos brancos diferenciais, contagem de plaquetas
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triagem e dia 7
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Ocorrência de eventos adversos para calcular a porcentagem de pacientes com eventos adversos e eventos adversos graves
Prazo: durante todo o período do estudo desde a randomização até o dia 42
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durante todo o período do estudo desde a randomização até o dia 42
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Enrique O Bassat, MD, Manica's health Research Centre, centre de investigacao Saude-Manica (CISM)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Belard S, Ramharter M, Kurth F. Paediatric formulations of artemisinin-based combination therapies for treating uncomplicated malaria in children. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Dec 8;12(12):CD009568. doi: 10.1002/14651858.CD009568.pub2.
- Gargano N, Madrid L, Valentini G, D'Alessandro U, Halidou T, Sirima S, Tshefu A, Mtoro A, Gesase S; Eurartesim Dispersible Study Group; Bassat Q. Efficacy and Tolerability Outcomes of a Phase II, Randomized, Open-Label, Multicenter Study of a New Water-Dispersible Pediatric Formulation of Dihydroartemisinin-Piperaquine for the Treatment of Uncomplicated Plasmodium falciparum Malaria in African Infants. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Dec 21;62(1):e00596-17. doi: 10.1128/AAC.00596-17. Print 2018 Jan.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ST3073-ST3074-DM-12-002
- 2013-002255-15 (EUDRACT_NUMBER)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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