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Une étude pharmacocinétique/pharmacodynamique de la formulation dispersible d'Eurartesim chez les nourrissons atteints de paludisme à P. Falciparum

4 novembre 2016 mis à jour par: sigma-tau i.f.r. S.p.A.

Étude de phase II, ouverte, multicentrique, pharmacocinétique, pharmacodynamique et d'innocuité d'une nouvelle formulation dispersible d'Eurartesim pédiatrique et d'un comprimé d'Eurartesim pelliculé écrasé, chez des nourrissons atteints de paludisme à P. Falciparum

Il existe un besoin pour des formulations pédiatriques qui permettent un dosage précis et améliorent l'observance du patient. Cependant, pour le traitement du paludisme, peu de formulations pédiatriques sont disponibles sur le marché. Ainsi, une nouvelle formulation dispersible dans l'eau d'eurartesim a été développée pour une administration orale.

Le but de cette étude est de fournir des données sur le profil pharmacocinétique, l'innocuité et l'efficacité de cette nouvelle formulation pédiatrique et de la comparer avec le comprimé pelliculé écrasé chez les nourrissons (6 à ≤ 12 mois) souffrant de paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué.

De plus, une modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) sera élaborée pour établir la relation PK/PD dans les populations adultes et pédiatriques.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Malgré les progrès significatifs réalisés au cours des dernières décennies dans la lutte contre le paludisme en Afrique, la morbidité et la mortalité dans les pays subsahariens restent importantes. On estime qu'environ 655 000 décès par an sont encore dus à l'infection palustre et la majorité de ces décès surviennent chez les jeunes enfants africains.

En réponse à l'émergence et à la propagation de souches de Plasmodia résistantes aux médicaments classiques, l'OMS recommande depuis 2004 l'utilisation de combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (ACT) dans le traitement des épisodes palustres simples.

Les dérivés de l'artémisinine sont actuellement les médicaments antipaludiques les plus puissants et les plus efficaces.

Eurartesim est une association à dose fixe composée de dihydroartémisinine (DHA) et de phosphate de pipéraquine (PQP). Ce deuxième composé assure l'efficacité à long terme d'eurartesim en complétant le nettoyage de tout le corps des parasites. Eurartesim semble offrir des avantages par rapport aux traitements antipaludiques homologués existants et est conforme aux recommandations actuelles de la politique de traitement de l'OMS.

Eurartesim a obtenu une autorisation de mise sur le marché centralisée par l'Union européenne sous la forme de comprimés pelliculés contenant 160 mg de PQP/20 mg de DHA et 320 mg de PQP/40 mg de DHA. Le médicament, homologué pour son utilisation chez les enfants (de plus de 6 mois) et les adultes a été administré aux nourrissons (de plus de 6 mois) et aux jeunes enfants en écrasant les comprimés et en les administrant avec une petite quantité d'eau.

Selon les directives sur l'investigation clinique des médicaments dans la population pédiatrique (EMA ICH Topic E 11), il existe un besoin de formulations pédiatriques qui permettent un dosage précis et améliorent l'observance du patient.

Cependant, pour le traitement du paludisme, peu de formulations pédiatriques sont disponibles sur le marché, et il s'agit d'un problème particulièrement flagrant car les jeunes enfants portent le poids du fardeau du paludisme. Ainsi, une nouvelle formulation dispersible dans l'eau d'eurartesim a été développée pour l'administration orale, puisque des formulations liquides peuvent être nécessaires ou souhaitables pour les patients pédiatriques de plus petits âges en raison de leur incapacité à avaler des comprimés. De plus, afin d'augmenter l'observance pédiatrique du traitement, la nouvelle formulation est préparée avec un arôme et un édulcorant acceptables pour les enfants.

Eurartesim est un traitement ACT efficace et prometteur contre le paludisme. Il fournit un schéma posologique simple (une seule dose quotidienne sur 3 jours) et ne nécessite aucune prise concomitante de nourriture pour améliorer son absorption. De plus, eurartesim offre un effet prophylactique post-traitement intéressant après la thérapie, réduisant le risque de nouvelle infection, un problème particulièrement important dans les pays à forte endémie palustre.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

300

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Burkina Faso
      • Bobo Dioulasso, Burkina Faso
        • Centre Muraz
      • Ouagadougou, Burkina Faso
        • Centre National de Recherche et de Formation en Paludisme
  • Congo, République démocratique du
      • Kinshasa, Congo, République démocratique du
        • Kinshasa School of Public Health, School of Medicine, University of Kinshasa
  • Gambie
      • Fajara, Gambie
        • Medical Research Council
  • Mozambique
      • Manica, Mozambique
        • Manica's Health Research Centre
  • Tanzanie
      • Bagamoyo, Tanzanie
        • Bagamoyo Research center, Ifakara Heath Institute
      • Tanga, Tanzanie
        • National Insititute for Medical Research

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

6 mois à 1 an (ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Bébés garçons et filles âgés de 6 mois à ≤ 12 mois inclus.
  • Capacité à avaler une suspension buvable.
  • Poids corporel > 5 kg.
  • Paludisme simple, avec mono-infection par P. falciparum confirmée microscopiquement (parasitémie ≥1000/microL et <200000/microL).
  • Antécédents de fièvre à tout moment au cours des 48 heures précédentes ou présence de fièvre (température axillaire ≥37,5 °C ou ≥38,0 °C par voie rectale).
  • Capacité des parents ou des tuteurs à comprendre la nature de l'essai et à fournir un consentement éclairé signé.
  • Résidence stable dans la zone d'étude pendant les deux mois suivant le recrutement et volonté de se conformer au protocole d'étude et au calendrier des visites d'étude.

Critère d'exclusion:

  • Traitement antipaludique avec des composés à base d'amodiaquine, de chloroquine, de quinine ou de luméfantrine au cours des 6 semaines précédentes, avec un composé à base de pipéraquine, ou de la méfloquine, ou de la sulfadoxine pyriméthamine au cours des 3 mois précédents et avec de l'halofantrine dans les 30 jours précédant le dépistage.
  • Tout autre traitement antipaludique ou antibiotique à activité antipaludique (dont le cotrimoxazol) et tout produit à base de plantes, dans les 7 jours précédant le dépistage.
  • Malnutrition sévère (définie comme un rapport poids/taille inférieur à 70 % de la médiane de référence du National Center for Health Statistics (NCHS)/OMS).
  • Vomissements sévères ou déshydratation.
  • Présence d'ictère.
  • Hypersensibilité connue au traitement à base d'artémisinine ou à la pipéraquine.
  • Antécédents de réaction allergique clinique pertinente de toute origine.
  • Caractéristiques cliniques et/ou de laboratoire du paludisme grave.
  • Insuffisance rénale ou hépatique modérée/sévère connue.
  • Preuve de maladies hématologiques, pulmonaires, métaboliques-endocriniennes, neurologiques et urogénitales cliniquement pertinentes, à en juger par l'investigateur.
  • Infection par le VIH, le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) déjà diagnostiquée.
  • Admission antérieure pour, ou preuve d'arythmies cardiaques symptomatiques ou avec une bradycardie cliniquement pertinente lors du dépistage (bpm < 90).
  • Antécédents familiaux de mort subite, ou allongement congénital connu de l'intervalle QT, ou toute condition clinique connue pour allonger l'intervalle QT.
  • Anomalie ECG nécessitant une prise en charge urgente.
  • Tout traitement pouvant induire un allongement de l'intervalle QT.
  • Dysfonctionnement gastro-intestinal pouvant altérer l'absorption ou la motilité (c.-à-d. syndromes de malabsorption, sous-occlusion intestinale ou chirurgie gastro-intestinale majeure antérieure).
  • Toute contre-indication au prélèvement sanguin.
  • Anémie modérée et sévère (Hb < 7 g/dL).
  • Patients ayant utilisé des médicaments ou des substances connus pour être de puissants inhibiteurs des enzymes du cytochrome P (anciennement appelées enzymes du cytochrome P450) dans les 10 jours précédant le dépistage.
  • Patients ayant utilisé des médicaments ou des substances connus pour être de puissants inducteurs des enzymes CYP (anciennement appelées enzymes du cytochrome P450) dans les 28 jours précédant le dépistage.
  • Enfants allaités par des femmes séropositives qui suivent un traitement avec des médicaments antirétroviraux.
  • Participation à toute étude expérimentale sur les médicaments au cours des 30 jours précédant le dépistage ou précédemment randomisée dans le présent essai.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Eurartesim comprimés oraux dispersibles
Chaque patient recevra une dose spécifique de médicament en fonction de son poids corporel, une fois par jour pendant trois jours consécutifs (de 5 à < 7 kg : 1 comprimé contenant 80 mg de PQP et 10 mg de DHA ; de 7 à < 13 kg : 1 comprimé contenant 160 mg de PQP et 20 mg de DHA).
Médicament: Comprimé oral dispersible Eurartesim
La première dose d'Eurartesim comprimé oral dispersible sera administrée immédiatement après la randomisation. les deux autres doses seront administrées avec un intervalle de 24 heures. Le comprimé d'Eurartesim sera dispersé dans environ 10 ml d'eau.
Autres noms:
  • Tétraphosphate de pipéraquine plus dihydroartémisinine
ACTIVE_COMPARATOR: Comprimé pelliculé Eurartesim
Chaque patient recevra une dose spécifique de médicament en fonction de son poids corporel, une fois par jour pendant trois jours consécutifs (de 5 à < 7 kg : demi-comprimé égal à 80 mg de PQP et 10 mg de DHA ; de 7 à < 13 kg : 1 comprimé contenant 160 mg de PQP et 20 mg de DHA).
Médicament: eurartesim comprimé pelliculé
La première dose de comprimé pelliculé d'Eurartesim sera administrée immédiatement après la randomisation. les deux autres doses seront administrées avec un intervalle de 24 heures. comprimé sera écrasé et dispersé dans une petite quantité d'eau (environ 10 ml).
Autres noms:
  • Tétraphosphate de pipéraquine plus dihydroartémisinine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Comparaison des concentrations plasmatiques maximales de Dihydroartémisinine dans les deux formulations étudiées
Délai: Des échantillons de plasma DHA seront prélevés le premier jour de l'administration du médicament à l'étude à 20, 30, 40, 60, 100, 200 et 300 minutes après l'administration

Afin de minimiser les prélèvements sanguins chez les nourrissons, les patients seront divisés en 10 groupes de prélèvements sanguins pour les deux traitements (comprimé pelliculé dispersible dans l'eau et écrasé) et seulement 2 prélèvements sanguins par groupe seront effectués dans les délais prédéfinis.

Le plan d'échantillonnage optimal a été réalisé en utilisant le logiciel approprié. L'option de plan D-optimal a été utilisée pour déterminer le plan d'échantillonnage optimal.
Des échantillons de plasma DHA seront prélevés le premier jour de l'administration du médicament à l'étude à 20, 30, 40, 60, 100, 200 et 300 minutes après l'administration
Comparaison de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps de la dihydroartémisinine dans les deux formulations étudiées.
Délai: Des échantillons de plasma DHA seront prélevés le premier jour de l'administration du médicament à l'étude à 20, 30, 40, 60, 100, 200 et 300 minutes après l'administration

Afin de minimiser le prélèvement sanguin chez les nourrissons, les patients seront divisés en 10 groupes de prélèvement sanguin pour les deux traitements (comprimé pelliculé dispersible dans l'eau et écrasé) et seulement 2 prélèvements sanguins par groupe seront effectués dans les délais pré-spécifiés.

Le plan d'échantillonnage optimal a été réalisé en utilisant le logiciel approprié. L'option de plan D-optimal a été utilisée pour déterminer le plan d'échantillonnage optimal.
Des échantillons de plasma DHA seront prélevés le premier jour de l'administration du médicament à l'étude à 20, 30, 40, 60, 100, 200 et 300 minutes après l'administration
Comparaison de la concentration plasmatique maximale de Pipéraquine dans les deux formulations étudiées
Délai: Des échantillons de plasma PQP seront prélevés le jour 0 du traitement à 40, 80, 280, 720 minutes, puis le jour 1 à 24 heures et le jour 2 à 40, 80, 280, 720 minutes après la dernière administration du médicament puis 24, 120, 288 et 456 heures

Afin de minimiser le prélèvement sanguin chez les nourrissons, les patients seront divisés en 10 groupes de prélèvement sanguin pour les deux traitements (comprimé pelliculé dispersible dans l'eau et écrasé) et seulement 2 prélèvements sanguins par groupe seront effectués dans les délais pré-spécifiés.

Le plan d'échantillonnage optimal a été réalisé en utilisant le logiciel approprié. L'option de plan D-optimal a été utilisée pour déterminer le plan d'échantillonnage optimal.
Des échantillons de plasma PQP seront prélevés le jour 0 du traitement à 40, 80, 280, 720 minutes, puis le jour 1 à 24 heures et le jour 2 à 40, 80, 280, 720 minutes après la dernière administration du médicament puis 24, 120, 288 et 456 heures
Comparaison de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps de Pipéraquine dans les deux formulations étudiées.
Délai: Des échantillons de plasma PQP seront prélevés le jour 0 du traitement à 40, 80, 280, 720 minutes, puis le jour 1 à 24 heures et le jour 2 à 40, 80, 280, 720 minutes après la dernière administration du médicament puis 24, 120, 288 et 456 heures

Afin de minimiser le prélèvement sanguin chez les nourrissons, les patients seront divisés en 10 groupes de prélèvement sanguin pour les deux traitements (comprimé pelliculé dispersible dans l'eau et écrasé) et seulement 2 prélèvements sanguins par groupe seront effectués dans les délais pré-spécifiés.

Le plan d'échantillonnage optimal a été réalisé en utilisant le logiciel approprié. L'option de plan D-optimal a été utilisée pour déterminer le plan d'échantillonnage optimal.
Des échantillons de plasma PQP seront prélevés le jour 0 du traitement à 40, 80, 280, 720 minutes, puis le jour 1 à 24 heures et le jour 2 à 40, 80, 280, 720 minutes après la dernière administration du médicament puis 24, 120, 288 et 456 heures

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Temps d'élimination des parasites
Délai: Au dépistage puis toutes les 12 heures environ jusqu'au moment du premier résultat négatif, puis confirmé par un deuxième résultat négatif ou jusqu'à trois jours
Le frottis sanguin pour la numération parasitaire sera lu par deux microscopistes indépendants.
Au dépistage puis toutes les 12 heures environ jusqu'au moment du premier résultat négatif, puis confirmé par un deuxième résultat négatif ou jusqu'à trois jours
Temps de disparition de la fièvre
Délai: Au dépistage puis toutes les 12 heures environ jusqu'au moment où la température corporelle descend en dessous de 37,5 °C, ou jusqu'à trois jours
La température corporelle sera enregistrée pour recueillir des informations sur le temps de disparition de la fièvre
Au dépistage puis toutes les 12 heures environ jusqu'au moment où la température corporelle descend en dessous de 37,5 °C, ou jusqu'à trois jours
Changement par rapport au départ de l'intervalle QT électrocardiographique 4 à 6 heures après la dernière prise du médicament à l'étude
Délai: Avant la randomisation, puis 4 à 6 heures après la dernière dose du médicament à l'étude.

Des ECG en triple seront effectués lors du dépistage (avant l'administration du médicament à l'étude) ainsi que 4 à 6 heures après la dernière administration du médicament.

Les valeurs ECG en triple seront moyennées afin d'obtenir une valeur unique par patient et point de temps. Ces moyennes seront utilisées pour l'analyse statistique.

À partir des valeurs collectées, les intervalles QT corrigés de la fréquence cardiaque seront dérivés selon la correction de Fridericia (QTcF)
Avant la randomisation, puis 4 à 6 heures après la dernière dose du médicament à l'étude.
Chimie sanguine : proportion de patients présentant une détérioration des paramètres à J7 par rapport au dépistage.
Délai: dépistage et Jour 7
Les analytes évalués sont : l'azote uréique sanguin, la créatinine, le glucose, l'alanine aminotransférase, l'aspartate aminotransférase, la bilirubine totale, les électrolytes (Na+, K+ et Cl-)
dépistage et Jour 7
Hématologie : proportion de patients avec détérioration des paramètres à J7 par rapport au dépistage
Délai: dépistage et jour 7
les paramètres suivants sont évalués : hémoglobine, hématocrite et numération globulaire complète, y compris globules rouges et globules blancs différentiels, numération plaquettaire
dépistage et jour 7
Occurrence d'événements indésirables pour calculer le pourcentage de patients présentant des événements indésirables et des événements indésirables graves
Délai: pendant toute la période d'étude depuis la randomisation jusqu'au jour 42
pendant toute la période d'étude depuis la randomisation jusqu'au jour 42

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

sigma-tau i.f.r. S.p.A.

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Enrique O Bassat, MD, Manica's health Research Centre, centre de investigacao Saude-Manica (CISM)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 novembre 2013

Achèvement primaire (RÉEL)

1 juillet 2015

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 janvier 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 novembre 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 novembre 2013

Première publication (ESTIMATION)

25 novembre 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

8 novembre 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

4 novembre 2016

Dernière vérification

1 novembre 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • ST3073-ST3074-DM-12-002
  • 2013-002255-15 (EUDRACT_NUMBER)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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