Ipilumimab 和放疗治疗预后不良的黑色素瘤的初步研究

纳入标准：

1. 愿意并能够给予书面知情同意。
2. 黑色素瘤的组织学诊断

3. 队列 1：复发风险高的已切除患者。 患者必须至少满足以下标准之一

   A。粘膜起源的黑色素瘤 B. 促纤维增生性黑色素瘤 C. 头部或颈部的原发性黑色素瘤伴任何淋巴结受累 d． 非头颈部原发性患者必须有术前/病理性宏观淋巴结受累，由检查或影像学评估的临床证据以及至少以下一项临床、影像学或病理学评估定义： i. ≥ 2 个颈部或腋窝淋巴结 ii. ≥ 3 个腹股沟淋巴结 iii. 肿瘤的包膜外扩展 (ECE) iv. 淋巴结≥3cm

4. 队列 2：针对局部晚期患者的新辅助/确定性方法。 患者必须至少满足以下标准之一

   1. 粘膜起源的黑色素瘤
   2. 促纤维增生性黑色素瘤
   3. 肿瘤侵入周围局部结构的影像学证据使患者无法手术
   4. 宏观淋巴结受累。 此外，患者还必须符合以下标准之一

   我。复发性疾病，具有任何数量和大小的淋巴结 ii. ≥ 1 个腮腺结节 iii. ≥ 2 个颈部或腋窝淋巴结 iv. ≥ 3 个腹股沟淋巴结 v. 淋巴结 ≥ 3cm vi. 肿瘤ECE

5. 被切除的患者应在手术后 12 周内开始治疗，一旦经主治医生确定已完全治愈。
6. 局部区域治疗部位必须能够包含在合理的放射治疗治疗体积内
7. 如果至少满足上述 3 中列出的标准之一，则允许患有复发性疾病的患者进入队列 1
8. 对于队列 2 中新诊断为黑色素瘤且原发皮肤的患者，治疗外科医生可酌情在开始易普利姆玛和放疗之前通过手术（广泛局部切除；皮肤移植）处理原发部位。

9. 初始实验室测试所需的值：

   • 白细胞 ≥ 2000/uL
   • ANC ≥ 1000/微升
   • 血小板 ≥ 75 x 103/uL
   • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（≥ 80 g/L；可以输血）
   • 肌酐≤ 2.0 x ULN
   • AST/ALT ≤ 2.5 x ULN
   • 胆红素 ≤ 2.0 x ULN，（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须低于 3.0 mg/dL）
10. 没有 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎的活动性或慢性感染。
11. ECOG 体能状态 ≤ 1
12. 男性和女性，≥ 18 岁

13. 育龄妇女 (WOCBP) 必须使用适当的避孕方法，以在整个研究期间和最后一剂研究产品后长达 26 周内避免怀孕，从而将怀孕风险降至最低

    WOCBP 包括任何经历过月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经后定义为：

    • 无其他原因连续闭经≥ 12 个月，或
    • 对于月经不调和接受激素替代疗法 (HRT) 的女性，记录的血清促卵泡激素 (FSH) 水平≥ 35 mIU/mL。

    使用口服避孕药、其他荷尔蒙避孕药（阴道产品、皮肤贴剂或植入或注射产品）或机械产品（如宫内节育器或屏障方法（隔膜、避孕套、杀精子剂））来防止怀孕或正在节欲的女性或者他们的伴侣不育（例如，输精管切除术）应被视为具有生育潜力。

    WOCBP 必须在 ipilimumab 开始前 72 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）。

    有可能成为父亲的男性必须使用适当的避孕方法，以避免在整个研究期间（以及最后一次研究药物给药后最多 26 周内）怀孕，从而将怀孕风险降至最低。

14. 患者必须同意采血才能参与研究。

排除标准：

1. 眼黑色素瘤
2. 存在脑转移
3. 黑色素瘤的先前放射治疗
4. 患者无病状态少于 3 年的任何其他恶性肿瘤，经过充分治疗和治愈的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌或 DCIS 除外。 既往患有不被认为是活跃问题的恶性肿瘤的患者可以由研究者酌情决定入组，而不管时间范围如何。
5. 自身免疫性疾病：有炎症性肠病病史（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）的患者被排除在本研究之外，有症状性疾病（例如，类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症 [硬皮病]、系统性红斑狼疮）病史的患者也被排除在外, 自身免疫性血管炎 [例如韦格纳肉芽肿病]);被认为是自身免疫起源的运动神经病（例如 格林-巴利综合征和重症肌无力）。
6. 任何潜在的医学或精神疾病，研究者认为这将使易普利姆玛的给药变得危险或模糊对 AE 的解释，例如与频繁腹泻相关的疾病。
7. 用于预防传染病的任何非肿瘤疫苗疗法（在任何剂量的 ipilimumab 之前或之后最多 1 个月）。
8. 先前使用易普利姆玛或先前的 CD137 激动剂或 CTLA 4 抑制剂或激动剂治疗的病史。
9. 伴随治疗与以下任何一项：IL 2、干扰素或其他非研究免疫治疗方案；细胞毒性化疗；免疫抑制剂；其他调查疗法；或在过去 4 周内长期使用全身性皮质类固醇（定义为每天 10 毫克强的松或等效药物。）

10. 具有生育潜力的女性 (WOCBP)，定义见上文第 4.1 节，她们：

    1. 不愿意或不能在整个研究期间和停止研究药物后至少 26 周内使用可接受的避孕方法来避免怀孕，或
    2. 在基线时妊娠试验呈阳性，或
    3. 怀孕或哺乳。
11. 因治疗精神或身体（如传染病）疾病而被强制拘留（非自愿监禁）的囚犯或对象。
12. 有生殖潜能的人必须同意在整个治疗期间和 ipilimumab 停止后共至少 26 周使用适当的避孕方法。 性活跃的 WOCBP 必须在研究过程中使用有效的节育方法，以便将失败的风险降至最低。 在参加研究之前，必须告知 WOCBP 在参与研究期间避免怀孕的重要性以及意外怀孕的潜在危险因素。 在首次接受 ipilimumab 之前，所有 WOCBP 都必须进行阴性妊娠试验。 如果妊娠试验呈阳性，则患者不得接受易普利姆玛且不得参加研究。