Badanie pilotażowe ipilumimabu i promieniowania w czerniaku o złym rokowaniu

Kryteria przyjęcia:

1. Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
2. Rozpoznanie histologiczne czerniaka

3. Kohorta 1: Pacjenci po resekcji z wysokim ryzykiem nawrotu. Pacjenci muszą spełniać co najmniej jedno z poniższych kryteriów

   A. Czerniak pochodzenia śluzówkowego b. Czerniak desmoplastyczny C. pierwotny czerniak głowy lub szyi z zajęciem jakichkolwiek węzłów chłonnych d. Pacjenci z pierwotnymi nowotworami niezwiązanymi z głową i szyją muszą mieć przedoperacyjne/patologiczne zajęcie makroskopowych węzłów chłonnych, określone na podstawie klinicznie widocznego badania lub oceny obrazowej, plus co najmniej jedno z poniższych kryteriów na podstawie oceny klinicznej, obrazowej lub patologicznej: i. ≥ 2 węzły szyjne lub pachowe ii. ≥ 3 węzły chłonne pachwinowe iii. Wydłużenie zewnątrztorebkowe (ECE) guza iv. Węzły chłonne ≥ 3 cm

4. Kohorta 2: Leczenie neoadjuwantowe/ostateczne u pacjentów miejscowo zaawansowanych. Pacjenci muszą spełniać co najmniej jedno z poniższych kryteriów

   1. Czerniak pochodzenia śluzówkowego
   2. Czerniak desmoplastyczny
   3. Pacjenci z radiograficznymi dowodami inwazji guza do otaczających lokalnych struktur, co czyni je nieoperacyjnymi
   4. Makroskopowe zajęcie węzłów chłonnych. Ponadto pacjenci muszą również spełniać jedno z poniższych kryteriów

   I. Choroba nawracająca, z dowolną liczbą i wielkością węzłów chłonnych ii. ≥ 1 węzeł(-y) ślinianki przyusznej iii. ≥ 2 węzły szyjne lub pachowe iv. ≥ 3 węzły chłonne pachwinowe v. Węzły chłonne ≥ 3 cm vi. ECE guza

5. Pacjenci po resekcji powinni rozpocząć leczenie w ciągu 12 tygodni od operacji, po odpowiednim wygojeniu, zgodnie z ustaleniami lekarzy prowadzących.
6. Lokalne-regionalne miejsca leczenia muszą być objęte rozsądną objętością leczenia radioterapią
7. Pacjenci z nawrotem choroby są dopuszczani do kohorty 1, pod warunkiem spełnienia co najmniej jednego z kryteriów wymienionych w punkcie 3 powyżej
8. W przypadku pacjentów z nowym rozpoznaniem czerniaka leczonych w kohorcie 2, u których pierwotne ognisko skórne może zostać usunięte chirurgicznie (szerokie miejscowe wycięcie; przeszczep skóry) przed rozpoczęciem leczenia ipilimumabem i radioterapią, według uznania chirurga prowadzącego.

9. Wymagane wartości do wstępnych badań laboratoryjnych:

   • WBC ≥ 2000/ul
   • ANC ≥ 1000/ul
   • Płytki krwi ≥ 75 x 103/ul
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; może być przetaczana)
   • Kreatynina ≤ 2,0 x GGN
   • AspAT/AlAT ≤ 2,5 x GGN
   • Bilirubina ≤ 2,0 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl)
10. Brak aktywnego lub przewlekłego zakażenia wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C.
11. Stan sprawności ECOG ≤ 1
12. Mężczyźni i kobiety, ≥ 18 lat

13. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie badania i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu, w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę

    WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie. Postmenopauza jest definiowana jako:

    • Brak miesiączki ≥ 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny lub
    • U kobiet z nieregularnymi miesiączkami i stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy ≥ 35 mIU/ml.

    Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, inne hormonalne środki antykoncepcyjne (produkty dopochwowe, plastry na skórę, produkty wszczepiane lub wstrzykiwane) lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka domaciczna lub metody barierowe (membrany, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży lub praktykujące abstynencję lub gdy ich partner jest bezpłodny (np. po wazektomii), należy uznać, że mogą zajść w ciążę.

    WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania ipilimumabu.

    Mężczyźni w wieku ojcowskim muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć poczęcia w trakcie badania [i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu] w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę.

14. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na pobranie krwi, aby wziąć udział w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Czerniak oka
2. Obecność przerzutów do mózgu
3. Wcześniejsza radioterapia czerniaka
4. Każda inna postać nowotworu, w przypadku której pacjent nie chorował przez mniej niż 3 lata, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ szyjki macicy lub DCIS. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi, których nie uważa się za aktywny problem, mogą zostać włączeni według uznania badacza, niezależnie od ram czasowych.
5. Choroby autoimmunologiczne: Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobami objawowymi w wywiadzie (np. autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]); neuropatia ruchowa uważana za podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre i myasthenia gravis).
6. Wszelkie współistniejące schorzenia medyczne lub psychiczne, które w opinii badacza powodują, że podawanie ipilimumabu jest niebezpieczne lub utrudniają interpretację zdarzeń niepożądanych, takie jak stan związany z częstą biegunką.
7. Jakakolwiek nieonkologiczna terapia szczepionkowa stosowana w zapobieganiu chorobom zakaźnym (do 1 miesiąca przed lub po jakiejkolwiek dawce ipilimumabu).
8. Historia wcześniejszego leczenia ipilimumabem lub wcześniejszym agonistą CD137 lub inhibitorem lub agonistą CTLA 4.
9. Jednoczesna terapia z którymkolwiek z następujących: IL 2, interferon lub inne schematy immunoterapii nieobjęte badaniem; chemioterapia cytotoksyczna; środki immunosupresyjne; inne terapie badawcze; lub przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 4 tygodni (zdefiniowane jako 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka).

10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), zdefiniowane powyżej w sekcji 4.1, które:

    1. nie chcą lub nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania i przez co najmniej 26 tygodni po odstawieniu badanego leku, lub
    2. mieć pozytywny test ciążowy na początku badania lub
    3. są w ciąży lub karmią piersią.
11. Więźniowie lub osoby, które są przetrzymywane przymusowo (niedobrowolnie uwięzione) w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej).
12. Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i co najmniej 26 tygodni po zakończeniu leczenia ipilimumabem. Aktywny seksualnie WOCBP musi stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie badania, w sposób minimalizujący ryzyko niepowodzenia. Przed włączeniem do badania należy poinformować WOCBP o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży. Wszyscy WOCBP MUSZĄ mieć ujemny wynik testu ciążowego przed pierwszym otrzymaniem ipilimumabu. W przypadku pozytywnego wyniku testu ciążowego pacjentka nie może otrzymywać ipilimumabu i nie może zostać włączona do badania.