Eine Pilotstudie zu Ipilumimab und Bestrahlung bei Melanomen mit schlechter Prognose

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Histologische Diagnose eines Melanoms

3. Kohorte 1: Resektierte Patienten mit hohem Rezidivrisiko. Die Patienten müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen

   A. Melanom mukosalen Ursprungs b. Desmoplastisches Melanom c. Primäres Melanom des Kopfes oder Halses mit Lymphknotenbefall d. Patienten mit Primärtumoren ohne Kopf und Hals müssen eine präoperative/pathologische makroskopische Lymphknotenbeteiligung gehabt haben, definiert durch klinisch erkennbare Untersuchung oder bildgebende Beurteilung, plus mindestens eine der folgenden durch klinische, bildgebende oder pathologische Beurteilung: i. ≥ 2 Hals- oder Achselknoten ii. ≥ 3 Leistenlymphknoten iii. Extrakapsuläre Ausdehnung (ECE) des Tumors iv. Lymphknoten ≥ 3 cm

4. Kohorte 2: Neoadjuvanter/definitiver Ansatz für lokal fortgeschrittene Patienten. Die Patienten müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen

   1. Melanom mukosalen Ursprungs
   2. Desmoplastisches Melanom
   3. Patienten mit röntgenologischem Nachweis einer Tumorinvasion in umliegende lokale Strukturen, die diese inoperabel machen
   4. Makroskopischer Lymphknotenbefall. Darüber hinaus müssen die Patienten auch eines der folgenden Kriterien erfüllen

   ich. Rezidivierende Erkrankung mit beliebiger Anzahl und Größe von Knoten ii. ≥ 1 Parotisknoten iii. ≥ 2 Hals- oder Achselknoten iv. ≥ 3 Leistenlymphknoten v. Lymphknoten ≥ 3 cm vi. ECE des Tumors

5. Resektierte Patienten sollten innerhalb von 12 Wochen nach der Operation mit der Behandlung beginnen, sobald sie gemäß den Feststellungen des behandelnden Arztes ausreichend geheilt sind.
6. Lokal-regionale Behandlungsorte müssen mit einem angemessenen Bestrahlungsvolumen abgedeckt werden können
7. Patienten mit rezidivierender Erkrankung sind in Kohorte 1 zugelassen, sofern mindestens eines der oben unter Punkt 3 aufgeführten Kriterien erfüllt ist
8. Bei Patienten mit einer neuen Melanomdiagnose, die in Kohorte 2 behandelt werden und einen Primärtumor der Haut haben, kann die primäre Lokalisation nach Ermessen des behandelnden Chirurgen chirurgisch angegangen werden (breite lokale Exzision; Hauttransplantation), bevor mit Ipilimumab und Bestrahlung begonnen wird.

9. Erforderliche Werte für erste Labortests:

   • Leukozyten ≥ 2000/µl
   • ANC ≥ 1000/µl
   • Blutplättchen ≥ 75 x 103/µl
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; kann transfundiert werden)
   • Kreatinin ≤ 2,0 x ULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dL haben müssen)
10. Keine aktive oder chronische Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C.
11. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
12. Männer und Frauen, ≥ 18 Jahre

13. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der gesamten Studie und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird

    WOCBP umfasst jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Postmenopause ist definiert als:

    • Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache, oder
    • Bei Frauen mit unregelmäßiger Menstruation und Einnahme einer Hormonersatztherapie (HRT) ein dokumentierter Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum ≥ 35 mIU/ml.

    Frauen, die orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva (Vaginalprodukte, Hautpflaster oder implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder die Abstinenz praktizieren oder wo ihr Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollte als gebärfähig betrachtet werden.

    Bei WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Ipilimumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.

    Männer mit Vaterschaftspotential müssen während der gesamten Studie [und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats] eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, um eine Empfängnis zu vermeiden, und zwar so, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird.

14. Patienten müssen einer Blutentnahme zustimmen, um an der Studie teilnehmen zu können.

Ausschlusskriterien:

1. Augenmelanom
2. Vorhandensein von Hirnmetastasen
3. Vorherige Strahlentherapie für Melanom
4. Jede andere maligne Form, bei der der Patient seit weniger als 3 Jahren krankheitsfrei ist, mit Ausnahme von angemessen behandeltem und geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder DCIS. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen, die nicht als aktives Problem angesehen werden, können nach Ermessen des Prüfarztes unabhängig vom Zeitrahmen aufgenommen werden.
5. Autoimmunerkrankung: Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes). B. Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]); motorische Neuropathie, die autoimmunen Ursprungs ist (z. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia gravis).
6. Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung von Ipilimumab gefährlich macht oder die Interpretation von UE verschleiert, wie z. B. eine Erkrankung, die mit häufigem Durchfall verbunden ist.
7. Jede nicht-onkologische Impftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten (für bis zu 1 Monat vor oder nach einer Ipilimumab-Dosis).
8. Eine Vorgeschichte einer Vorbehandlung mit Ipilimumab oder einem früheren CD137-Agonisten oder CTLA 4-Inhibitor oder -Agonisten.
9. Gleichzeitige Therapie mit einem der folgenden: IL 2, Interferon oder andere Immuntherapieschemata, die nicht in der Studie enthalten sind; zytotoxische Chemotherapie; Immunsuppressiva; andere Untersuchungstherapien; oder chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in den letzten 4 Wochen (definiert als Prednison 10 mg täglich oder Äquivalent).

10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), oben in Abschnitt 4.1 definiert, die:

    1. nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft während ihres gesamten Studienzeitraums und für mindestens 26 Wochen nach Beendigung des Studienmedikaments zu vermeiden, oder
    2. einen positiven Schwangerschaftstest zu Studienbeginn haben oder
    3. schwanger sind oder stillen.
11. Gefangene oder Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektions-) Krankheit zwangsweise festgehalten (unfreiwillig inhaftiert) werden.
12. Personen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Behandlung und für mindestens 26 Wochen nach Absetzen von Ipilimumab eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Sexuell aktive WOCBP müssen im Verlauf der Studie eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, so dass das Risiko eines Misserfolgs minimiert wird. Vor der Aufnahme in die Studie muss WOCBP auf die Bedeutung der Vermeidung einer Schwangerschaft während der Studienteilnahme und die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft hingewiesen werden. Alle WOCBP MÜSSEN einen negativen Schwangerschaftstest haben, bevor sie zum ersten Mal Ipilimumab erhalten. Wenn der Schwangerschaftstest positiv ist, darf die Patientin kein Ipilimumab erhalten und darf nicht in die Studie aufgenommen werden.