Пилотное исследование ипилумимаба и облучения при меланоме с неблагоприятным прогнозом

Критерии включения:

1. Желание и возможность дать письменное информированное согласие.
2. Гистологический диагноз меланомы

3. Когорта 1: Резецированные пациенты с высоким риском рецидива. Пациенты должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев

   а. Меланома слизистого происхождения б. Десмопластическая меланома c. Первичная меланома головы или шеи с поражением любого лимфатического узла d. Пациенты с первичными поражениями не головы и шеи должны иметь предоперационное/патологическое макроскопическое поражение лимфатических узлов, определяемое клиническими признаками при осмотре или оценке изображений, а также, по крайней мере, один из следующих клинических признаков, результатов визуализации или патологической оценки: i. ≥ 2 шейных или подмышечных лимфоузлов ii. ≥ 3 паховых лимфатических узла iii. Экстракапсулярное распространение (ЭКО) опухоли iv. Лимфатические узлы ≥ 3 см

4. Когорта 2: Неоадъювантный/решительный подход к местнораспространенным пациентам. Пациенты должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев

   1. Меланома слизистого происхождения
   2. Десмопластическая меланома
   3. Пациенты с рентгенологическими признаками инвазии опухоли в окружающие местные структуры, что делает их неоперабельными.
   4. Макроскопическое поражение узлов. Кроме того, пациенты также должны соответствовать одному из следующих критериев.

   я. Рецидивирующее заболевание с любым количеством и размером узлов ii. ≥ 1 узла (узлов) околоушной железы iii. ≥ 2 шейных или подмышечных лимфоузлов iv. ≥ 3 паховых лимфатических узла v. Лимфатические узлы ≥ 3 см vi. ЭКЭ опухоли

5. Резецированные пациенты должны начать лечение в течение 12 недель после операции после адекватного заживления по решению лечащего врача.
6. Местно-региональные лечебные учреждения должны быть охвачены разумным объемом лучевой терапии.
7. Пациенты с рецидивирующим заболеванием допускаются в когорту 1 при условии соблюдения хотя бы одного из критериев, перечисленных в пункте 3 выше.
8. Для пациентов с новым диагнозом меланомы, получающих лечение в когорте 2, у которых первичная кожная опухоль, первичная локализация может быть обработана хирургическим путем (широкое местное иссечение; пересадка кожи) до начала ипилимумаба и облучения по усмотрению лечащего хирурга.

9. Требуемые значения для начальных лабораторных испытаний:

   • лейкоциты ≥ 2000/мкл
   • АНК ≥ 1000/мкл
   • Тромбоциты ≥ 75 x 103/мкл
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 80 г/л; можно переливать)
   • Креатинин ≤ 2,0 x ВГН
   • АСТ/АЛТ ≤ 2,5 х ВГН
   • Билирубин ≤ 2,0 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл)
10. Отсутствие активной или хронической инфекции ВИЧ, гепатита В или гепатита С.
11. Статус производительности ECOG ≤ 1
12. Мужчины и женщины, ≥ 18 лет

13. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 26 недель после последней дозы исследуемого продукта, таким образом, чтобы минимизировать риск беременности.

    WOCBP включает всех женщин, которые испытали менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как:

    • Аменорея ≥ 12 месяцев подряд без другой причины, или
    • У женщин с нерегулярным менструальным циклом и принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ) документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови ≥ 35 мМЕ/мл.

    Женщины, которые используют оральные контрацептивы, другие гормональные контрацептивы (вагинальные препараты, кожные пластыри, имплантированные или инъекционные продукты) или механические средства, такие как внутриматочные средства, или барьерные методы (диафрагмы, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, или практикующие воздержание или когда их партнер бесплоден (например, вазэктомия), следует считать детородным потенциалом.

    WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 72 часов до начала приема ипилимумаба.

    Мужчины, способные стать отцами, должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать зачатия на протяжении всего исследования [и в течение 26 недель после последней дозы исследуемого продукта] таким образом, чтобы свести к минимуму риск беременности.

14. Пациенты должны дать согласие на забор крови для участия в исследовании.

Критерий исключения:

1. Глазная меланома
2. Наличие метастазов в головной мозг
3. Предшествующая лучевая терапия меланомы
4. Любая другая форма злокачественного новообразования, при которой пациент не имеет признаков заболевания менее 3 лет, за исключением адекватно пролеченного и излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ шейки матки или DCIS. Пациенты с предшествующими злокачественными новообразованиями, которые не считаются активной проблемой, могут быть включены по усмотрению исследователя, независимо от временных рамок.
5. Аутоиммунное заболевание: из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также пациенты с симптоматическими заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка). , аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]); моторная невропатия, предположительно аутоиммунного происхождения (например, Синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения).
6. Любое основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение ипилимумаба опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например, состояние, связанное с частой диареей.
7. Любая неонкологическая вакцинотерапия, используемая для профилактики инфекционных заболеваний (в течение 1 месяца до или после введения любой дозы ипилимумаба).
8. История предшествующего лечения ипилимумабом или предшествующим агонистом CD137 или ингибитором или агонистом CTLA 4.
9. Сопутствующая терапия любым из следующих препаратов: интерлейкин 2, интерферон или другие неисследованные схемы иммунотерапии; цитотоксическая химиотерапия; иммунодепрессанты; другие методы исследования; или хроническое использование системных кортикостероидов в течение предшествующих 4 недель (преднизолон 10 мг в день или эквивалент).

10. Женщины детородного возраста (WOCBP), определенные выше в Разделе 4.1, которые:

    1. не желают или не могут использовать приемлемый метод контрацепции, чтобы избежать беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 26 недель после прекращения приема исследуемого препарата, или
    2. иметь положительный тест на беременность на исходном уровне или
    3. беременны или кормите грудью.
11. Заключенные или субъекты, принудительно задержанные (недобровольно заключенные) для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного) заболевания.
12. Лица репродуктивного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 26 недель после прекращения приема ипилимумаба. Сексуально активный WOCBP должен использовать эффективный метод контроля над рождаемостью в ходе исследования таким образом, чтобы риск неудачи был сведен к минимуму. Перед включением в исследование WOCBP должен быть проинформирован о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности. Все WOCBP ДОЛЖНЫ иметь отрицательный тест на беременность перед первым приемом ипилимумаба. Если тест на беременность положительный, пациентка не должна получать ипилимумаб и не должна быть включена в исследование.