Uno studio pilota su ipilumimab e radiazioni nel melanoma a prognosi sfavorevole

Criterio di inclusione:

1. Disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto.
2. Diagnosi istologica del melanoma

3. Coorte 1: Pazienti resecati ad alto rischio di recidiva. I pazienti devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri

   UN. Melanoma di origine mucosa b. melanoma desmoplastico c. Melanoma primario della testa o del collo con qualsiasi coinvolgimento linfonodale d. I pazienti con tumori primitivi non della testa e del collo devono aver avuto un coinvolgimento linfonodale macroscopico preoperatorio/patologico, definito da una valutazione clinicamente evidente all'esame o all'imaging, più almeno uno dei seguenti in base alla valutazione clinica, all'imaging o patologica: i. ≥ 2 linfonodi cervicali o ascellari ii. ≥ 3 linfonodi inguinali iii. Estensione extracapsulare (ECE) del tumore iv. Linfonodi ≥ 3 cm

4. Coorte 2: approccio neoadiuvante/definitivo per pazienti localmente avanzati. I pazienti devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri

   1. Melanoma di origine mucosa
   2. Melanoma desmoplastico
   3. Pazienti con evidenza radiografica di invasione tumorale nelle strutture locali circostanti che le rendono inoperabili
   4. Coinvolgimento linfonodale macroscopico. Inoltre, i pazienti devono anche soddisfare uno dei seguenti criteri

   io. Malattia ricorrente, con qualsiasi numero e dimensione di linfonodi ii. ≥ 1 linfonodo(i) parotideo(i) iii. ≥ 2 linfonodi cervicali o ascellari iv. ≥ 3 linfonodi inguinali v. Linfonodi ≥ 3 cm vi. ECE del tumore

5. I pazienti resecati devono iniziare il trattamento entro 12 settimane dall'intervento, una volta adeguatamente guariti come stabilito dai medici curanti.
6. I siti di trattamento locale-regionale devono poter essere inclusi in un ragionevole volume di trattamenti radioterapici
7. I pazienti con malattia ricorrente sono ammessi nella coorte 1, a condizione che almeno uno dei criteri elencati in 3 sopra sia soddisfatto
8. Per i pazienti con una nuova diagnosi di melanoma trattati nella coorte 2 che hanno un primario cutaneo, il sito primario può essere affrontato chirurgicamente (ampia escissione locale; innesto cutaneo) prima dell'inizio di ipilimumab e radioterapia a discrezione del chirurgo curante.

9. Valori richiesti per i test di laboratorio iniziali:

   • GB ≥ 2000/ul
   • CAN ≥ 1000/uL
   • Piastrine ≥ 75 x 103/uL
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; può essere trasfusa)
   • Creatinina ≤ 2,0 x ULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Bilirubina ≤ 2,0 x ULN, (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL)
10. Nessuna infezione attiva o cronica da HIV, epatite B o epatite C.
11. Performance status ECOG ≤ 1
12. Uomini e donne, ≥ 18 anni di età

13. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza

    I WOCBP includono tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sono in post-menopausa. La post-menopausa è definita come:

    • Amenorrea ≥ 12 mesi consecutivi senza un'altra causa, o
    • Per le donne con periodi mestruali irregolari e che assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 35 mIU/mL.

    Donne che usano contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o che praticano l'astinenza o dove il loro partner è sterile (p. es., vasectomia) deve essere considerato potenzialmente fertile.

    La WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio di ipilimumab.

    Gli uomini in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare il concepimento durante lo studio [e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale] in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza.

14. I pazienti devono accettare il prelievo di sangue per partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Melanoma oculare
2. Presenza di metastasi cerebrali
3. Precedente radioterapia per il melanoma
4. Qualsiasi altra forma maligna per la quale il paziente è libero da malattia da meno di 3 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato e curato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice o DCIS. I pazienti con precedenti tumori maligni che non sono considerati un problema attivo possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore, indipendentemente dal periodo di tempo.
5. Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, inclusa la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia sintomatica (p. es., artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico , vasculite autoimmune [p. es., granulomatosi di Wegener]); neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (es. Sindrome di Guillain-Barré e Miastenia Gravis).
6. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante, che secondo l'opinione dello sperimentatore renderà pericolosa la somministrazione di ipilimumab o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente.
7. Qualsiasi terapia vaccinale non oncologica utilizzata per la prevenzione di malattie infettive (fino a 1 mese prima o dopo qualsiasi dose di ipilimumab).
8. Una storia di precedente trattamento con ipilimumab o precedente agonista del CD137 o inibitore o agonista del CTLA 4.
9. Terapia concomitante con uno qualsiasi dei seguenti: IL 2, interferone o altri regimi immunoterapici non in studio; chemioterapia citotossica; agenti immunosoppressori; altre terapie di ricerca; o uso cronico di corticosteroidi sistemici nelle 4 settimane precedenti (definito come prednisone 10 mg al giorno o equivalente).

10. Donne in età fertile (WOCBP), definite sopra nella Sezione 4.1, che:

    1. non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 26 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio, o
    2. avere un test di gravidanza positivo al basale, o
    3. è incinta o sta allattando.
11. Detenuti o soggetti che sono detenuti forzatamente (incarcerati involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, infettiva).
12. Le persone in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per almeno 26 settimane dopo l'interruzione di ipilimumab. I WOCBP sessualmente attivi devono utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il corso dello studio, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di fallimento. Prima dell'arruolamento nello studio, il WOCBP deve essere informato dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale. Tutti i WOCBP DEVONO avere un test di gravidanza negativo prima di ricevere ipilimumab. Se il test di gravidanza è positivo, la paziente non deve ricevere ipilimumab e non deve essere arruolata nello studio.