Un estudio piloto de ipilumimab y radiación en el melanoma de mal pronóstico

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
2. Diagnóstico histológico de melanoma

3. Cohorte 1: Pacientes resecados con alto riesgo de recurrencia. Los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios

   a. Melanoma de origen mucoso b. Melanoma desmoplásico c. Melanoma primario de cabeza o cuello con afectación de ganglios linfáticos d. Los pacientes con tumores primarios que no sean de cabeza y cuello deben haber tenido una afectación macroscópica preoperatoria/patológica de los ganglios linfáticos, definida como clínicamente evidente en el examen o evaluación por imágenes, más al menos uno de los siguientes por evaluación clínica, por imágenes o patológica: i. ≥ 2 ganglios cervicales o axilares ii. ≥ 3 ganglios linfáticos de la ingle iii. Extensión extracapsular (ECE) del tumor iv. Ganglios linfáticos ≥ 3 cm

4. Cohorte 2: abordaje neoadyuvante/definitivo para pacientes localmente avanzados. Los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios

   1. Melanoma de origen mucoso
   2. Melanoma desmoplásico
   3. Pacientes con evidencia radiográfica de invasión tumoral en las estructuras locales circundantes que las hacen inoperables
   4. Compromiso ganglionar macroscópico. Además, los pacientes también deben cumplir con uno de los siguientes criterios

   i. Enfermedad recurrente, con cualquier número y tamaño de nódulos ii. ≥ 1 ganglio(s) parotídeo(s) iii. ≥ 2 ganglios cervicales o axilares iv. ≥ 3 ganglios linfáticos en la ingle v. ganglios linfáticos ≥ 3 cm vi. ECE de tumor

5. Los pacientes resecados deben comenzar el tratamiento dentro de las 12 semanas posteriores a la cirugía, una vez que estén adecuadamente curados según lo determinen los médicos tratantes.
6. Los sitios de tratamiento local-regional deben poder abarcarse dentro de un volumen de tratamiento de radioterapia razonable
7. Los pacientes con enfermedad recurrente están permitidos en la cohorte 1, siempre que se cumpla al menos uno de los criterios enumerados en 3 anterior.
8. Para los pacientes con un nuevo diagnóstico de melanoma tratados en la cohorte 2 que tienen un tumor primario cutáneo, el sitio primario puede tratarse quirúrgicamente (escisión local amplia, injerto de piel) antes de iniciar ipilimumab y radiación a discreción del cirujano tratante.

9. Valores requeridos para las pruebas iniciales de laboratorio:

   • WBC ≥ 2000/ul
   • RAN ≥ 1000/ul
   • Plaquetas ≥ 75 x 103/ul
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; se puede transfundir)
   • Creatinina ≤ 2,0 x LSN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x LSN
   • Bilirrubina ≤ 2,0 x LSN, (excepto pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
10. Sin infección activa o crónica por VIH, Hepatitis B o Hepatitis C.
11. Estado funcional ECOG ≤ 1
12. Hombres y mujeres, ≥ 18 años

13. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación, de forma que se minimice el riesgo de embarazo.

    WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La posmenopausia se define como:

    • Amenorrea ≥ 12 meses consecutivos sin otra causa, o
    • Para mujeres con períodos menstruales irregulares y que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) ≥ 35 mIU/mL.

    Mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, o practican la abstinencia o cuando su pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil.

    WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas anteriores al inicio de ipilimumab.

    Los hombres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio [y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación] de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo.

14. Los pacientes deben estar de acuerdo con la toma de muestras de sangre para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Melanoma ocular
2. Presencia de metástasis cerebrales
3. Radioterapia previa para melanoma
4. Cualquier otra forma de malignidad en la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 3 años, con la excepción de cáncer de piel de células basales o escamosas tratado y curado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ del cuello uterino o CDIS. Los pacientes con neoplasias malignas previas que no se consideran un problema activo pueden inscribirse a discreción del investigador, independientemente del período de tiempo.
5. Enfermedad autoinmune: Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis progresiva sistémica [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico , vasculitis autoinmune [por ejemplo, Granulomatosis de Wegener]); neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave).
6. Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de ipilimumab sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los AA, como una condición asociada con diarrea frecuente.
7. Cualquier terapia de vacuna no oncológica utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas (hasta 1 mes antes o después de cualquier dosis de ipilimumab).
8. Antecedentes de tratamiento previo con ipilimumab o agonista de CD137 o inhibidor o agonista de CTLA 4 previo.
9. Terapia concomitante con cualquiera de los siguientes: IL 2, interferón u otros regímenes de inmunoterapia que no sean del estudio; quimioterapia citotóxica; agentes inmunosupresores; otras terapias de investigación; o uso crónico de corticosteroides sistémicos en las 4 semanas previas (definido como prednisona 10 mg diarios o equivalente).

10. Mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas anteriormente en la Sección 4.1, que:

    1. no quiere o no puede usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 26 semanas después de suspender el fármaco del estudio, o
    2. tener una prueba de embarazo positiva al inicio del estudio, o
    3. está embarazada o amamantando.
11. Prisioneros o sujetos que son detenidos obligatoriamente (encarcelados involuntariamente) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., infecciosa).
12. Las personas con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante todo el tratamiento y durante al menos 26 semanas después de suspender ipilimumab. Los WOCBP sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el curso del estudio, de tal manera que se minimice el riesgo de fracaso. Antes de la inscripción en el estudio, se debe informar a la WOCBP sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el estudio y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional. Todos los WOCBP DEBEN tener una prueba de embarazo negativa antes de recibir ipilimumab por primera vez. Si la prueba de embarazo es positiva, la paciente no debe recibir ipilimumab y no debe inscribirse en el estudio.