Um estudo piloto de ipilumimabe e radiação em melanoma de mau prognóstico

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito.
2. Diagnóstico histológico de melanoma

3. Coorte 1: Pacientes ressecados com alto risco de recorrência. Os pacientes devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios

   a. Melanoma de origem mucosa b. Melanoma desmoplásico c. Melanoma primário da cabeça ou pescoço com envolvimento de qualquer linfonodo d. Pacientes com primárias não de cabeça e pescoço devem ter envolvimento macroscópico pré-operatório/patológico de linfonodos, definido por evidência clínica em exame ou avaliação de imagem, mais pelo menos um dos seguintes por avaliação clínica, de imagem ou patológica: i. ≥ 2 gânglios cervicais ou axilares ii. ≥ 3 gânglios linfáticos na virilha iii. Extensão extracapsular (ECE) do tumor iv. Linfonodos ≥ 3 cm

4. Coorte 2: Abordagem neoadjuvante/definitiva para pacientes localmente avançados. Os pacientes devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios

   1. Melanoma de origem mucosa
   2. Melanoma desmoplásico
   3. Pacientes com evidência radiográfica de invasão tumoral nas estruturas locais circundantes, tornando-os inoperáveis
   4. Envolvimento nodal macroscópico. Além disso, os pacientes também devem atender a um dos seguintes critérios

   eu. Doença recorrente, com qualquer número e tamanho de gânglios ii. ≥ 1 nódulo(s) parotídeo(s) iii. ≥ 2 gânglios cervicais ou axilares iv. ≥ 3 gânglios linfáticos na virilha v. Linfonodos ≥ 3cm vi. ECE de tumor

5. Os pacientes ressecados devem iniciar o tratamento dentro de 12 semanas após a cirurgia, uma vez adequadamente curados, conforme determinado pelos médicos assistentes.
6. Os locais de tratamento local-regional devem poder ser abrangidos dentro de um volume razoável de tratamento de radioterapia
7. Pacientes com doença recorrente são permitidos na coorte 1, desde que pelo menos um dos critérios listados em 3 acima seja atendido
8. Para pacientes com um novo diagnóstico de melanoma tratados na coorte 2 que têm um primário cutâneo, o local primário pode ser tratado cirurgicamente (excisão local ampla; enxerto de pele) antes do início de ipilimumabe e radiação, a critério do cirurgião responsável.

9. Valores exigidos para exames laboratoriais iniciais:

   • WBC ≥ 2000/uL
   • ANC ≥ 1000/uL
   • Plaquetas ≥ 75 x 103/uL
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; pode ser transfundido)
   • Creatinina ≤ 2,0 x LSN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x LSN
   • Bilirrubina ≤ 2,0 x LSN, (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
10. Nenhuma infecção ativa ou crônica com HIV, Hepatite B ou Hepatite C.
11. Estado de desempenho ECOG ≤ 1
12. Homens e mulheres, ≥ 18 anos de idade

13. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar usando um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante todo o estudo e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental, de forma que o risco de gravidez seja minimizado

    WOCBP inclui qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou não está na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como:

    • Amenorréia ≥ 12 meses consecutivos sem outra causa, ou
    • Para mulheres com períodos menstruais irregulares e em terapia de reposição hormonal (TRH), um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) ≥ 35 mIU/mL.

    Mulheres que estão usando contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais, adesivos de pele ou produtos implantados ou injetáveis) ou produtos mecânicos, como um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez, ou estão praticando abstinência ou onde seu parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia) deve ser considerado como tendo potencial para engravidar.

    WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes do início do ipilimumabe.

    Homens com potencial para paternidade devem usar um método anticoncepcional adequado para evitar a concepção durante todo o estudo [e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental] de forma que o risco de gravidez seja minimizado.

14. Os pacientes devem concordar com a coleta de sangue para participar do estudo.

Critério de exclusão:

1. Melanoma ocular
2. Presença de metástases cerebrais
3. Radioterapia prévia para melanoma
4. Qualquer outra forma de malignidade em que o paciente esteja livre de doença há menos de 3 anos, com exceção de câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado e curado, câncer superficial de bexiga, carcinoma in situ do colo do útero ou CDIS. Pacientes com doenças malignas anteriores que não são consideradas um problema ativo podem ser incluídos a critério do investigador, independentemente do período de tempo.
5. Doença autoimune: Pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com histórico de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose progressiva sistêmica [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico , vasculite autoimune [por exemplo, Granulomatose de Wegener]); neuropatia motora considerada de origem autoimune (ex. Síndrome de Guillain-Barré e Miastenia Gravis).
6. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração de ipilimumabe perigosa ou obscurecerá a interpretação dos EAs, como uma condição associada a diarreia frequente.
7. Qualquer terapia de vacina não oncológica usada para prevenção de doenças infecciosas (até 1 mês antes ou depois de qualquer dose de ipilimumabe).
8. Uma história de tratamento anterior com ipilimumabe ou agonista de CD137 anterior ou inibidor ou agonista de CTLA 4.
9. Terapia concomitante com qualquer um dos seguintes: IL 2, interferon ou outros regimes de imunoterapia não incluídos no estudo; quimioterapia citotóxica; agentes imunossupressores; outras terapias de investigação; ou uso crônico de corticosteroides sistêmicos nas 4 semanas anteriores (definido como prednisona 10mg ao dia ou equivalente).

10. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas acima na Seção 4.1, que:

    1. não desejam ou não podem usar um método contraceptivo aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por pelo menos 26 semanas após a interrupção do medicamento do estudo, ou
    2. ter um teste de gravidez positivo no início do estudo, ou
    3. está grávida ou amamentando.
11. Prisioneiros ou sujeitos detidos compulsoriamente (involuntariamente encarcerados) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, infecciosa).
12. As pessoas com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o tratamento e por pelo menos 26 semanas após a interrupção do ipilimumabe. O WOCBP sexualmente ativo deve usar um método eficaz de controle de natalidade durante o curso do estudo, de forma que o risco de falha seja minimizado. Antes da inscrição no estudo, o WOCBP deve ser informado sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os fatores de risco potenciais para uma gravidez não intencional. Todos os WOCBP DEVEM ter um teste de gravidez negativo antes de receber ipilimumabe pela primeira vez. Se o teste de gravidez for positivo, a paciente não deve receber ipilimumabe e não deve ser incluída no estudo.