Een pilootstudie van ipilumimab en bestraling bij een melanoom met een slechte prognose

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Histologische diagnose van melanoom

3. Cohort 1: gereseceerde patiënten met een hoog risico op recidief. Patiënten moeten aan ten minste één van de volgende criteria voldoen

   A. Melanoom van mucosale oorsprong b. Desmoplastisch melanoom c. Primair melanoom van het hoofd of de nek met betrokkenheid van de lymfeklieren d. Patiënten met niet-hoofd- en halsprimairen moeten preoperatieve/pathologische macroscopische lymfeklierbetrokkenheid hebben gehad, gedefinieerd door klinisch duidelijk bij onderzoek of beeldvormingsevaluatie, plus ten minste een van de volgende door klinische, beeldvormings- of pathologische evaluatie: i. ≥ 2 cervicale of okselknopen ii. ≥ 3 lieslymfeklieren iii. Extracapsulaire extensie (ECE) van tumor iv. Lymfeklieren ≥ 3 cm

4. Cohort 2: Neoadjuvante/definitieve benadering voor lokaal gevorderde patiënten. Patiënten moeten aan ten minste één van de volgende criteria voldoen

   1. Melanoom van mucosale oorsprong
   2. Desmoplastisch melanoom
   3. Patiënten met radiografisch bewijs van tumorinvasie in omliggende lokale structuren waardoor ze onbruikbaar worden
   4. Macroscopische nodale betrokkenheid. Bovendien moeten patiënten ook aan een van de volgende criteria voldoen

   i. Terugkerende ziekte, met elk aantal en elke grootte van knooppunten ii. ≥ 1 oorspeekselklier(en) iii. ≥ 2 cervicale of okselklieren iv. ≥ 3 lieslymfeklieren v. Lymfeklieren ≥ 3cm vi. ECE van tumor

5. Gereseceerde patiënten moeten binnen 12 weken na de operatie met de behandeling beginnen, zodra ze voldoende genezen zijn, zoals bepaald door de behandelende artsen.
6. Lokaal-regionale behandellocaties moeten binnen een redelijk behandelvolume bestraald kunnen worden
7. Patiënten met recidiverende ziekte worden toegelaten in cohort 1, op voorwaarde dat aan ten minste één van de criteria vermeld in 3 hierboven wordt voldaan
8. Voor patiënten met een nieuwe diagnose van melanoom die in cohort 2 worden behandeld en die een cutane primaire huid hebben, kan de primaire locatie chirurgisch worden aangepakt (brede lokale excisie; huidtransplantatie) voorafgaand aan de start van ipilimumab en bestraling naar goeddunken van de behandelend chirurg.

9. Vereiste waarden voor initiële laboratoriumtesten:

   • WBC ≥ 2000/ul
   • ANC ≥ 1000/ul
   • Bloedplaatjes ≥ 75 x 103/uL
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; kan worden getransfundeerd)
   • Creatinine ≤ 2,0 x ULN
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 x ULN
   • Bilirubine ≤ 2,0 x ULN, (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine van minder dan 3,0 mg/dl moeten hebben)
10. Geen actieve of chronische infectie met hiv, hepatitis B of hepatitis C.
11. ECOG-prestatiestatus ≤ 1
12. Mannen en vrouwen, ≥ 18 jaar

13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en tot 26 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct, op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt

    WOCBP omvat elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is. Postmenopauze wordt gedefinieerd als:

    • Amenorroe ≥ 12 opeenvolgende maanden zonder andere oorzaak, of
    • Voor vrouwen met een onregelmatige menstruatie die hormoonvervangende therapie (HST) gebruiken, een gedocumenteerde serumspiegel van follikelstimulerend hormoon (FSH) ≥ 35 mIE/ml.

    Vrouwen die orale anticonceptiva, andere hormonale anticonceptiva (vaginale producten, huidpleisters of geïmplanteerde of injecteerbare producten), of mechanische producten zoals een spiraaltje of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodende middelen) gebruiken om zwangerschap te voorkomen, of die onthouding beoefenen of wanneer hun partner onvruchtbaar is (bijv. vasectomie), moeten worden beschouwd als kinderen die zwanger kunnen worden.

    WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 72 uur voor aanvang van ipilimumab.

    Mannen die zwanger kunnen worden, moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om bevruchting tijdens het onderzoek [en tot 26 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct] te voorkomen, op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt.

14. Patiënten moeten akkoord gaan met bloedafname om deel te nemen aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Oculair melanoom
2. Aanwezigheid van hersenmetastasen
3. Voorafgaande radiotherapie voor melanoom
4. Elke andere maligniteitsvorm waarvan de patiënt minder dan 3 jaar ziektevrij is, met uitzondering van adequaat behandelde en genezen basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de cervix of DCIS. Patiënten met eerdere maligniteiten die niet als een actief probleem worden beschouwd, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen, ongeacht het tijdsbestek.
5. Auto-immuunziekte: Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische ziekte (bijv. Reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus auto-immune vasculitis [bijv. Granulomatose van Wegener]); motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. Guillain-Barre-syndroom en Myasthenia Gravis).
6. Elke onderliggende medische of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van ipilimumab gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt, zoals een aandoening die gepaard gaat met frequente diarree.
7. Elke niet-oncologische vaccintherapie die wordt gebruikt voor de preventie van infectieziekten (gedurende maximaal 1 maand vóór of na een dosis ipilimumab).
8. Een voorgeschiedenis van eerdere behandeling met ipilimumab of eerdere CD137-agonist of CTLA 4-remmer of -agonist.
9. Gelijktijdige therapie met een van de volgende: IL 2, interferon of andere niet-onderzoeksimmunotherapieregimes; cytotoxische chemotherapie; immunosuppressiva; andere onderzoekstherapieën; of chronisch gebruik van systemische corticosteroïden in de voorgaande 4 weken (gedefinieerd als prednison 10 mg per dag of equivalent).

10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), hierboven gedefinieerd in paragraaf 4.1, die:

    1. niet bereid of niet in staat zijn om een ​​aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende de gehele studieperiode en gedurende ten minste 26 weken na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel, of
    2. een positieve zwangerschapstest hebben bij baseline, of
    3. zwanger bent of borstvoeding geeft.
11. Gevangenen of proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden (onvrijwillig opgesloten) voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieuze) ziekte.
12. Vruchtbare personen moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 26 weken nadat ipilimumab is gestopt. Seksueel actieve WOCBP moeten tijdens het onderzoek een effectieve anticonceptiemethode gebruiken, op een manier die het risico op mislukking minimaliseert. Voordat de studie wordt ingeschreven, moet het WOCBP worden geïnformeerd over het belang van het vermijden van zwangerschap tijdens deelname aan de studie en over de mogelijke risicofactoren voor een onbedoelde zwangerschap. Alle WOCBP MOETEN een negatieve zwangerschapstest hebben voordat ze voor het eerst ipilimumab krijgen. Als de zwangerschapstest positief is, mag de patiënt geen ipilimumab krijgen en mag ze niet deelnemen aan het onderzoek.