En pilotstudie av Ipilumimab og stråling ved dårlig prognose melanom

Inklusjonskriterier:

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
2. Histologisk diagnose av melanom

3. Kohort 1: Reseksjonerte pasienter med høy risiko for residiv. Pasienter må oppfylle minst ett av følgende kriterier

   en. Melanom av slimhinneopprinnelse b. Desmoplastisk melanom c. Primært melanom i hodet eller nakken med lymfeknutepåvirkning d. Pasienter med ikke-hode- og nakkeprimær må ha hatt preoperativ/patologisk makroskopisk lymfeknuteinvolvering, definert av klinisk tydelig ved undersøkelse eller bildevurdering, pluss minst ett av følgende ved klinisk, avbildning eller patologisk evaluering: i. ≥ 2 cervikale eller aksillære noder ii. ≥ 3 lysken lymfeknuter iii. Ekstrakapsulær forlengelse (ECE) av tumor iv. Lymfeknuter ≥ 3 cm

4. Kohort 2: Neoadjuvant/definitiv tilnærming for lokalt avanserte pasienter. Pasienter må oppfylle minst ett av følgende kriterier

   1. Melanom av slimhinneopprinnelse
   2. Desmoplastisk melanom
   3. Pasienter med radiografisk bevis på tumorinvasjon i omkringliggende lokale strukturer som gjør dem ubrukelige
   4. Makroskopisk nodal involvering. I tillegg må pasienter også oppfylle ett av følgende kriterier

   Jeg. Tilbakevendende sykdom, med hvilket som helst antall og størrelse på noder ii. ≥ 1 parotis node(r) iii. ≥ 2 cervikale eller aksillære noder iv. ≥ 3 lysken lymfeknuter v. Lymfeknuter ≥ 3cm vi. ECE av svulst

5. Reseksjonerte pasienter bør begynne behandlingen innen 12 uker etter operasjonen, når de er tilstrekkelig helbredet, som bestemt av behandlende lege.
6. Lokal-regionale behandlingssteder skal kunne omfattes innenfor et rimelig strålebehandlingsbehandlingsvolum
7. Pasienter med tilbakevendende sykdom er tillatt i kohort 1, forutsatt at minst ett av kriteriene oppført i 3 ovenfor er oppfylt
8. For pasienter med en ny diagnose av melanom behandlet i kohort 2 som har en kutan primær, kan det primære stedet behandles kirurgisk (vid lokal eksisjon; hudtransplantasjon) før oppstart av ipilimumab og stråling etter den behandlende kirurgens skjønn.

9. Nødvendige verdier for innledende laboratorietester:

   • WBC ≥ 2000/uL
   • ANC ≥ 1000/uL
   • Blodplater ≥ 75 x 103/uL
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; kan transfunderes)
   • Kreatinin ≤ 2,0 x ULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin på mindre enn 3,0 mg/dL)
10. Ingen aktiv eller kronisk infeksjon med HIV, Hepatitt B eller Hepatitt C.
11. ECOG-ytelsesstatus ≤ 1
12. Menn og kvinner, ≥ 18 år

13. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og i opptil 26 uker etter siste dose av undersøkelsesproduktet, på en slik måte at risikoen for graviditet minimeres.

    WOCBP inkluderer alle kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopause er definert som:

    • Amenoré ≥ 12 måneder på rad uten annen årsak, eller
    • For kvinner med uregelmessig menstruasjon og som tar hormonbehandling (HRT), et dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå ≥ 35 mIU/ml.

    Kvinner som bruker orale prevensjonsmidler, andre hormonelle prevensjonsmidler (vaginale produkter, hudplaster eller implanterte eller injiserbare produkter), eller mekaniske produkter som intrauterin enhet eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, sæddrepende midler) for å forhindre graviditet, eller praktiserer avholdenhet eller hvor partneren deres er steril (f.eks. vasektomi) bør anses å være i fertil alder.

    WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 72 timer før start av ipilimumab.

    Menn med farspotensial må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå befruktning gjennom hele studien [og i opptil 26 uker etter siste dose av undersøkelsesproduktet] på en slik måte at risikoen for graviditet minimeres.

14. Pasienter må godta blodprøvetaking for å delta i studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Okulært melanom
2. Tilstedeværelse av hjernemetastaser
3. Tidligere strålebehandling for melanom
4. Enhver annen malignitetsform som pasienten har vært sykdomsfri i mindre enn 3 år, med unntak av adekvat behandlet og helbredet basal- eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller DCIS. Pasienter med tidligere maligniteter som ikke anses å være et aktivt problem, kan bli registrert etter utrederens skjønn, uavhengig av tidsramme.
5. Autoimmun sykdom: Pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, er ekskludert fra denne studien, i likhet med pasienter med en historie med symptomatisk sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus , autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]); motorisk nevropati anses av autoimmun opprinnelse (f. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis).
6. Enhver underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand, som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av ipilimumab farlig eller tilsløre tolkningen av AE, for eksempel en tilstand forbundet med hyppig diaré.
7. Enhver ikke-onkologisk vaksinebehandling som brukes til forebygging av infeksjonssykdommer (i opptil 1 måned før eller etter enhver dose av ipilimumab).
8. En historie med tidligere behandling med ipilimumab eller tidligere CD137-agonist eller CTLA 4-hemmer eller agonist.
9. Samtidig behandling med noen av følgende: IL 2, interferon eller andre immunterapiregimer som ikke er studert; cytotoksisk kjemoterapi; immunsuppressive midler; andre undersøkelsesterapier; eller kronisk bruk av systemiske kortikosteroider de siste 4 ukene (definert som prednison 10 mg daglig eller tilsvarende.)

10. Kvinner i fertil alder (WOCBP), definert ovenfor i avsnitt 4.1, som:

    1. er uvillige eller ute av stand til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode for å unngå graviditet i hele studieperioden og i minst 26 uker etter seponering av studiemedikamentet, eller
    2. ha en positiv graviditetstest ved baseline, eller
    3. er gravid eller ammer.
11. Fanger eller forsøkspersoner som er tvangsfengslet (ufrivillig fengslet) for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. smittsom) sykdom.
12. Personer med reproduksjonspotensial må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under hele behandlingen og i minst 26 uker etter at ipilimumab er avsluttet. Seksuelt aktiv WOCBP må bruke en effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien, på en måte slik at risikoen for svikt minimeres. Før studieregistrering må WOCBP informeres om viktigheten av å unngå graviditet under studiedeltakelse og de potensielle risikofaktorene for en utilsiktet graviditet. Alle WOCBP MÅ ha en negativ graviditetstest før de første gang får ipilimumab. Hvis graviditetstesten er positiv, skal pasienten ikke få ipilimumab og må ikke delta i studien.