Une étude pilote sur l'ipilumimab et la radiothérapie dans le mélanome à mauvais pronostic

Critère d'intégration:

1. Volonté et capable de donner un consentement éclairé écrit.
2. Diagnostic histologique du mélanome

3. Cohorte 1 : Patients réséqués à haut risque de récidive. Les patients doivent répondre à au moins un des critères suivants

   un. Mélanome d'origine muqueuse b. Mélanome desmoplasique c. Mélanome primaire de la tête ou du cou avec atteinte des ganglions lymphatiques d. Les patients avec des primaires autres que la tête et le cou doivent avoir eu une atteinte ganglionnaire macroscopique préopératoire/pathologique, définie par une évidence clinique à l'examen ou à l'imagerie, plus au moins un des éléments suivants par une évaluation clinique, d'imagerie ou pathologique : i. ≥ 2 ganglions cervicaux ou axillaires ii. ≥ 3 ganglions lymphatiques de l'aine iii. Extension extracapsulaire (ECE) de la tumeur iv. Ganglions lymphatiques ≥ 3 cm

4. Cohorte 2 : Approche néoadjuvante/définitive pour les patients localement avancés. Les patients doivent répondre à au moins un des critères suivants

   1. Mélanome d'origine muqueuse
   2. Mélanome desmoplasique
   3. Patients présentant des signes radiographiques d'invasion tumorale dans les structures locales environnantes les rendant inopérables
   4. Atteinte ganglionnaire macroscopique. De plus, les patients doivent également répondre à l'un des critères suivants

   je. Maladie récurrente, avec n'importe quel nombre et taille de ganglions ii. ≥ 1 nœud(s) parotidien(s) iii. ≥ 2 ganglions cervicaux ou axillaires iv. ≥ 3 ganglions lymphatiques de l'aine v. Ganglions lymphatiques ≥ 3 cm vi. ECE de tumeur

5. Les patients réséqués doivent commencer le traitement dans les 12 semaines suivant la chirurgie, une fois suffisamment guéris, tel que déterminé par les médecins traitants.
6. Les sites de traitement locaux-régionaux doivent pouvoir être englobés dans un volume de traitement de radiothérapie raisonnable
7. Les patients atteints d'une maladie récurrente sont admis dans la cohorte 1, à condition qu'au moins un des critères énumérés au point 3 ci-dessus soit rempli
8. Pour les patients avec un nouveau diagnostic de mélanome traités dans la cohorte 2 qui ont un primitif cutané, le site primitif peut être traité chirurgicalement (excision locale large ; greffe de peau) avant l'initiation de l'ipilimumab et de la radiothérapie à la discrétion du chirurgien traitant.

9. Valeurs requises pour les tests de laboratoire initiaux :

   • GB ≥ 2000/uL
   • NAN ≥ 1000/uL
   • Plaquettes ≥ 75 x 103/uL
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; peut être transfusé)
   • Créatinine ≤ 2,0 x LSN
   • ASAT/ALT ≤ 2,5 x LSN
   • Bilirubine ≤ 2,0 x LSN, (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dL)
10. Aucune infection active ou chronique par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C.
11. Statut de performance ECOG ≤ 1
12. Hommes et femmes, ≥ 18 ans

13. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental, de manière à minimiser le risque de grossesse

    Les WOCBP incluent toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas post-ménopausée. La post-ménopause est définie comme :

    • Aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs sans autre cause, ou
    • Pour les femmes ayant des menstruations irrégulières et prenant un traitement hormonal substitutif (THS), un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 35 mUI/mL.

    Les femmes qui utilisent des contraceptifs oraux, d'autres contraceptifs hormonaux (produits vaginaux, patchs cutanés ou produits implantés ou injectables) ou des produits mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir la grossesse, ou qui pratiquent l'abstinence ou lorsque leur partenaire est stérile (par exemple, vasectomie) doit être considéré comme en âge de procréer.

    WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 72 heures précédant le début de l'ipilimumab.

    Les hommes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter la conception tout au long de l'étude [et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental] de manière à minimiser le risque de grossesse.

14. Les patients doivent accepter le prélèvement sanguin pour participer à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Mélanome oculaire
2. Présence de métastases cérébrales
3. Radiothérapie antérieure pour le mélanome
4. Toute autre forme de malignité dont le patient est indemne depuis moins de 3 ans, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité et guéri, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un CCIS. Les patients ayant des antécédents de malignité qui ne sont pas considérés comme un problème actif peuvent être recrutés à la discrétion de l'investigateur, quel que soit le délai.
5. Maladie auto-immune : les patients ayant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie symptomatique (p. ex., polyarthrite rhumatoïde, sclérose systémique progressive [sclérodermie], lupus érythémateux disséminé , vascularite auto-immune [par exemple, granulomatose de Wegener]); neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par ex. syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave).
6. Toute affection médicale ou psychiatrique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration d'ipilimumab dangereuse ou obscurcira l'interprétation des EI, telle qu'une affection associée à une diarrhée fréquente.
7. Toute thérapie vaccinale non oncologique utilisée pour la prévention des maladies infectieuses (jusqu'à 1 mois avant ou après toute dose d'ipilimumab).
8. Antécédents de traitement antérieur par ipilimumab ou agoniste de CD137 ou inhibiteur ou agoniste de CTLA 4.
9. Traitement concomitant avec l'un des éléments suivants : IL 2, interféron ou autres schémas thérapeutiques d'immunothérapie non étudiés ; chimiothérapie cytotoxique; agents immunosuppresseurs; d'autres thérapies d'investigation ; ou utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques au cours des 4 semaines précédentes (définies comme prednisone 10 mg par jour ou équivalent.)

10. Femmes en âge de procréer (WOCBP), définies ci-dessus à la section 4.1, qui :

    1. ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable pour éviter une grossesse pendant toute leur période d'étude et pendant au moins 26 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude, ou
    2. avoir un test de grossesse positif au départ, ou
    3. êtes enceinte ou allaitez.
11. Prisonniers ou sujets qui sont obligatoirement détenus (incarcérés involontairement) pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, infectieuse).
12. Les personnes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate tout au long du traitement et pendant au moins 26 semaines après l'arrêt de l'ipilimumab. Les WOCBP sexuellement actifs doivent utiliser une méthode efficace de contraception au cours de l'étude, de manière à minimiser le risque d'échec. Avant l'inscription à l'étude, WOCBP doit être informé de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'étude et des facteurs de risque potentiels d'une grossesse non intentionnelle. Tous les WOCBP DOIVENT avoir un test de grossesse négatif avant de recevoir pour la première fois de l'ipilimumab. Si le test de grossesse est positif, la patiente ne doit pas recevoir d'ipilimumab et ne doit pas être incluse dans l'étude.