En pilotstudie av Ipilumimab och strålning vid dålig prognos melanom

Inklusionskriterier:

1. Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke.
2. Histologisk diagnos av melanom

3. Kohort 1: Resekerade patienter med hög risk för återfall. Patienter måste uppfylla minst ett av följande kriterier

   a. Melanom av mukosalt ursprung b. Desmoplastiskt melanom c. Primärt melanom i huvudet eller halsen med lymfkörtelpåverkan d. Patienter med icke-huvud- och nackeprimärer måste ha haft preoperativ/patologisk makroskopisk lymfkörtelpåverkan, definierad av kliniskt uppenbar vid undersökning eller bildutvärdering, plus minst ett av följande genom klinisk, avbildnings- eller patologisk utvärdering: i. ≥ 2 cervikala eller axillära noder ii. ≥ 3 ljumske lymfkörtlar iii. Extrakapsulär förlängning (ECE) av tumör iv. Lymfkörtlar ≥ 3 cm

4. Kohort 2: Neoadjuvant/definitivt tillvägagångssätt för lokalt avancerade patienter. Patienter måste uppfylla minst ett av följande kriterier

   1. Melanom av mukosalt ursprung
   2. Desmoplastiskt melanom
   3. Patienter med radiografiska bevis på tumörinvasion i omgivande lokala strukturer som gör dem inoperabla
   4. Makroskopisk nodalpåverkan. Dessutom måste patienter också uppfylla något av följande kriterier

   i. Återkommande sjukdom, med valfritt antal och storlek av noder ii. ≥ 1 parotis nod(er) iii. ≥ 2 cervikala eller axillära noder iv. ≥ 3 ljumske lymfkörtlar v. Lymfkörtlar ≥ 3 cm vi. ECE av tumör

5. Resekterade patienter bör påbörja behandlingen inom 12 veckor efter operationen, efter att ha läkt ordentligt enligt bestämt av den behandlande läkaren.
6. Lokalregionala behandlingsplatser ska kunna omfattas av en rimlig strålterapibehandlingsvolym
7. Patienter med återkommande sjukdom är tillåtna i kohort 1, förutsatt att minst ett av kriterierna i 3 ovan uppfylls
8. För patienter med en ny diagnos av melanom som behandlas i kohort 2 och som har en primär kutan, kan den primära platsen åtgärdas kirurgiskt (vid lokal excision; hudtransplantation) innan ipilimumab och strålning påbörjas efter den behandlande kirurgens gottfinnande.

9. Obligatoriska värden för initiala laboratorietester:

   • WBC ≥ 2000/uL
   • ANC ≥ 1000/uL
   • Trombocyter ≥ 75 x 103/ul
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; kan transfunderas)
   • Kreatinin ≤ 2,0 x ULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, (förutom patienter med Gilberts syndrom, som måste ha en total bilirubin på mindre än 3,0 mg/dL)
10. Ingen aktiv eller kronisk infektion med HIV, Hepatit B eller Hepatit C.
11. ECOG-prestandastatus ≤ 1
12. Män och kvinnor, ≥ 18 år

13. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en adekvat preventivmetod för att undvika graviditet under hela studien och i upp till 26 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten, på ett sådant sätt att risken för graviditet minimeras

    WOCBP inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Postmenopaus definieras som:

    • Amenorré ≥ 12 månader i följd utan annan orsak, eller
    • För kvinnor med oregelbunden menstruation och som tar hormonbehandling (HRT), en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum ≥ 35 mIU/ml.

    Kvinnor som använder orala preventivmedel, andra hormonella preventivmedel (vaginala produkter, hudplåster eller implanterade eller injicerbara produkter), eller mekaniska produkter som en intrauterin enhet eller barriärmetoder (diafragma, kondomer, spermiedödande medel) för att förhindra graviditet, eller utövar abstinens eller där deras partner är steril (t.ex. vasektomi) bör anses vara i fertil ålder.

    WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 72 timmar före start av ipilimumab.

    Män i farpotential måste använda en adekvat preventivmetod för att undvika befruktning under hela studien [och i upp till 26 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten] på ett sådant sätt att risken för graviditet minimeras.

14. Patienterna måste gå med på att ta blodprov för att delta i studien.

Exklusions kriterier:

1. Okulärt melanom
2. Förekomst av hjärnmetastaser
3. Tidigare strålbehandling för melanom
4. Alla andra malignitetsformer där patienten har varit sjukdomsfri i mindre än 3 år, med undantag för adekvat behandlad och botad basal- eller skivepitelcellshudcancer, ytlig blåscancer, livmoderhalscancer in situ eller DCIS. Patienter med tidigare maligniteter som inte anses vara ett aktivt problem kan registreras efter utredarens gottfinnande, oavsett tidsram.
5. Autoimmun sjukdom: Patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom, inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom, exkluderas från denna studie, liksom patienter med en historia av symptomatisk sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners granulomatosis]); motorisk neuropati anses vara av autoimmun ursprung (t. Guillain-Barre syndrom och myasthenia gravis).
6. Alla underliggande medicinska eller psykiatriska tillstånd, som enligt utredarens åsikt kommer att göra administrering av ipilimumab farlig eller dölja tolkningen av biverkningar, såsom ett tillstånd som är förknippat med frekvent diarré.
7. All icke-onkologisk vaccinterapi som används för att förebygga infektionssjukdomar (upp till 1 månad före eller efter någon dos av ipilimumab).
8. En historia av tidigare behandling med ipilimumab eller tidigare CD137-agonist eller CTLA 4-hämmare eller agonist.
9. Samtidig behandling med något av följande: IL 2, interferon eller andra immunterapiregimer som inte är studier; cytotoxisk kemoterapi; immunsuppressiva medel; andra utredningsterapier; eller kronisk användning av systemiska kortikosteroider under de senaste 4 veckorna (definierad som prednison 10 mg dagligen eller motsvarande.)

10. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierad ovan i avsnitt 4.1, som:

    1. är ovilliga eller oförmögna att använda en acceptabel preventivmetod för att undvika graviditet under hela studieperioden och i minst 26 veckor efter att studieläkemedlet upphört, eller
    2. har ett positivt graviditetstest vid baslinjen, eller
    3. är gravid eller ammar.
11. Fångar eller försökspersoner som är tvångsfängslade (ofrivilligt fängslade) för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom).
12. Personer med reproduktionspotential måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under hela behandlingen och i minst 26 veckor efter att ipilimumab avslutats. Sexuellt aktiva WOCBP måste använda en effektiv preventivmetod under studiens gång, på ett sätt så att risken för misslyckande minimeras. Innan studieregistrering måste WOCBP informeras om vikten av att undvika graviditet under studiedeltagande och de potentiella riskfaktorerna för en oavsiktlig graviditet. Alla WOCBP MÅSTE ha ett negativt graviditetstest innan de först får ipilimumab. Om graviditetstestet är positivt får patienten inte få ipilimumab och får inte inkluderas i studien.